扶正解毒消积方对原发性肝癌患者肝动脉化疗栓塞术后肝功能及不良反应的影响※

李 斌 刘 遥 冯 颖 王宪波

(首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心，北京 100015)

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高，病情进展快，预后差。世界范围内，原发性肝癌病死率位列第三[1-2]，我国原发性肝癌病死率位列第二[3-4]。原发性肝癌早期诊断困难，大部分患者在确诊时已失去手术机会，原发性肝癌患者90%的血供来自肝动脉，因此肝动脉化疗栓塞术成为无手术机会患者的最主要治疗方式之一。但介入治疗主要是基于化疗、栓塞之上展开的治疗，术后易出现肝功能损害及其他不良反应，对介入治疗的疗效产生影响[5]。

中医药作为原发性肝癌治疗的重要辅助手段，其优势在于可减少手术及放、化疗的不良反应，改善肝功能，延长生存时间，提高生活质量，缓解疼痛[6-8]。2016年2月至2021年2月，我们在肝动脉化疗栓塞术后应用扶正解毒消积方治疗原发性肝癌 56例，并与单纯应用肝动脉化疗栓塞术治疗64例对照，观察对患者肝功能及不良反应的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[9]。中医诊断参照《周仲瑛实用中医内科学》[10]中积聚气阴两虚、毒瘀蕴积证，主症:倦怠乏力，右胁胀闷或刺痛。次症:脘腹胀满，纳呆食少，大便溏，黏滞不爽，面色晦黯，胁下积块，皮肤蛛丝纹缕。舌脉：舌下脉络迂曲，舌质黯红，有瘀点，苔白腻或白燥，脉弦细或弦滑或弦涩。具备主症2项、次症3项，即可诊断。

1.1.2 纳入标准 符合上述诊断标准及辨证标准；临床资料及影像学资料均完整；存在典型疾病影像学表现；定期复查，依从性良好；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 由其他肿瘤转移的肝癌患者；合并其他恶性肿瘤患者；手术治疗及服用靶向药物者；妊娠期及哺乳期者。

1.2 一般资料 全部120例均为我院中西医结合中心原发性肝癌住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组56例，男41例，女15例；年龄39～81岁，平均(58.82±9.58)岁；巴塞罗那(BCLC)分期[11]：A期38例，B期13例，C期5例；肝功能Child-Pugh分级[12]：A级44例，B级12例。对照组64例，男47例，女17例；年龄34～80岁，平均(57.22±10.04)岁；BCLC分期：A期37例，B期19例，C期8例；肝功能Child-Pugh分级：A级47例，B级17例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 病例确诊后即采用肝癌介入治疗，即肝动脉化疗栓塞术。在彩超引导下，采用Seldinger穿刺法。常规消毒、铺巾、局麻、穿刺右侧股动脉成功后，股动脉内置血管鞘，将5F肝管插入腹腔干并连接高压注射器后造影，对肿瘤位置、直径、形态、供血等情况进行全面探查，分别选择肝左、肝右动脉插入微导管，根据患者病灶直径和耐受情况将注射用洛铂(海南长安国际制药有限公司，国药准字H20080359)20～40 mg，盐酸表柔比星注射液(辉瑞制药有限公司，国药准字H20000496)40～60 mg，分别加入100 mL注射用水中注入导管内化疗。应用Embosphere栓塞微粒球(麦瑞通医疗器械有限公司)0.5～1.0 mL栓塞载瘤血管网。肝素钠注射液(常州千红生化制药股份有限公司，国药准字H32022088)2 mL溶入0.9%氯化钠注射液20 mL中，冲管后再次造影确定肿瘤窦完全栓塞后拔管、撤鞘，穿刺点用血管外穿刺封闭器加压包扎。每6～8周复查影像学，根据影像学结果明确肿瘤进展情况，确定再次肝动脉化疗栓塞术时间，每位患者治疗1～4次,观察期为9个月。

1.3.2 治疗组 在肝动脉化疗栓塞术后加用扶正解毒消积方。药物组成：党参15 g，生黄芪15 g，白术15 g，茯苓15 g，沙参15 g，麦冬15 g，当归15 g，熟地黄15 g，重楼10 g，莪术10 g，法半夏9 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚餐后30 min服用，3个月为1个疗程，治疗3个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①分别于治疗前及每次肝动脉化疗栓塞术后3、7 d复查肝功能指标，本研究只对治疗前及疗程结束后3、7 d肝功能指标进行对比分析。采集2组患者晨起空腹肘静脉血，应用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司)检测肝功能指标血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBiL)、白蛋白(Alb)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)。ALT、TBiL检测试剂盒均购自富士胶片和光纯耀(上海)化学有限公司，ALB、GGT检测试剂盒均购自北京利德曼生化股份有限公司。②观察2组患者第1次肝动脉化疗栓塞术后发热、呕吐、疼痛发生情况。③观察2组患者肿瘤无进展生存期(首次肝动脉化疗栓塞术时间为计算起点，影像学提示肿瘤复发时间为计算终点)。

2 结果

2.1 2组治疗前及疗程结束后3、7 d肝功能指标比较 治疗组疗程结束后3 d ALT、TBiL水平均高于本组治疗前(P<0.05)，疗程结束后7 d ALT水平高于本组治疗前(P<0.05)；对照组疗程结束后3、7 d ALT、TBiL、GGT水平均高于本组治疗前(P<0.05)。治疗组疗程结束后3、7 d ALT、TBiL、GGT水平均低于对照组同期(P<0.05)；2组治疗前与治疗后3、7 d ALB水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前及疗程结束后3、7 d肝功能指标比较

2.2 2组第1次肝动脉化疗栓塞术后发热、呕吐、疼痛发生率比较 治疗组术后发热、呕吐发生率低于对照组(P<0.05)，2组第1次肝动脉化疗栓塞术后疼痛发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组第1次肝动脉化疗栓塞术后发热、呕吐、疼痛发生率比较 例(%)

2.3 2组肿瘤无进展生存期比较 治疗组肿瘤无进展生存期高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组肿瘤无进展生存期比较 例

3 讨论

研究表明，原发性肝癌的发生与乙型肝炎病毒感染、肝硬化、黄曲霉素及亚硝胺类物质等因素相关[11-12]。活动性肝炎的存在使肝脏反复发生坏死性炎症和再生，伴随大量的有丝分裂，进而引起基因突变，发生肝癌。经导管肝动脉化疗栓塞术是原发性肝癌非手术治疗的首选疗法[13-14]，是将导管选择性插入患者肿瘤供血靶动脉中，注入化疗栓塞剂，闭塞靶动脉，从而阻断肿瘤供血，使肿瘤组织缺血缺氧、营养因子缺乏而坏死，同时又具有局部化疗作用。此外，化疗药物经瘤体首过后又可进入引流淋巴管和引流静脉，抑制恶性肿瘤的转移扩散[15-16]。但由于血管栓塞及化疗药物、碘油栓塞剂药物毒性强，往往会损伤肝组织，引起患者术后肝功能下降，甚者可造成严重肝功能障碍，影响预后[17-19]。故术后及时给予患者有效的辅助治疗减轻肝脏炎性反应具有重要意义。

原发性肝癌属中医学积聚、痞块、肝积、虚劳等范畴。《诸病源候论·虚劳病诸候》指出“虚劳之人，阴阳伤损，血气凝涩，不能宣通经络，故积聚于内也”。刘完素《黄帝素问宣明论方》认为“五脏之气虚，而内外诸邪所侵，故留稽不行，遂成积聚”。中医学认为，原发性肝癌的发病多与正气亏虚、邪毒内侵、气滞血瘀、肝肾阴虚相关。正气不足，易受邪毒，正气亏虚不能鼓邪外出，阻遏中焦，脾胃虚弱，健运失司，病邪久恋，耗气伤阴，气血运行不畅，伤气耗阴，气滞血瘀，络脉壅塞，搏结成块，发为肝癌。气阴两虚为本，毒瘀蕴积为标。化疗药物和栓塞剂属热毒之邪，血遇热成瘀，瘀热搏结，毒热内盛，蒸达于外，则见壮热[20]。介入治疗可进一步加重气阴两虚，毒瘀蕴积。基于原发性肝癌正虚邪实的病机，以扶正、解毒、消积、化瘀为治法，我们临床应用扶正解毒消积方。方中黄芪补气扶正，为君药。党参、茯苓、白术为四君子汤，补气健脾，正气日渐充足，则“邪无所伤”，沙参、麦冬、当归、熟地黄取一贯煎之意，补血养阴，生津柔肝，此7味药共为臣药，其中熟地黄易生地黄，目的在于增强滋阴补血、补益肝肾作用。重楼制约黄芪温燥之性，莪术辛散苦泄温通，破血行气，消积软坚，半夏消痞散结，此3味药为佐药。全方攻补兼施，益气扶正，解毒祛瘀。现代药理研究表明，黄芪可明显增强机体的免疫功能，有改善和再生肝细胞功能的作用[21-22]。重楼有解热镇痛、免疫调节、抗肿瘤、抗炎作用[23]。莪术能改善正常肝组织血液循环，维持肝组织正常代谢，达到抗炎保肝和促进肝细胞再生的作用[24]。

本研究结果显示，治疗组疗效结束后3、7 d ALT、TBiL、GGT水平均低于对照组(P<0.05)，提示扶正解毒消积方可减轻肝脏炎症，改善肝功能。治疗组第1次肝动脉化疗栓塞术后发热、呕吐发生率低于对照组(P<0.05)，提示扶正解毒消积方中清热解毒药物可减轻术后炎性反应，降低发热发生率，健脾益气药物可减轻消化道症状，降低呕吐发生率。治疗组肿瘤无进展生存期高于对照组(P<0.05)，提示扶正解毒消积方可使原发性肝癌患者无进展生存期明显延长。

综上所述，扶正解毒消积方能改善原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术后患者肝功能，减少患者机体毒性作用，减少发热、呕吐、疼痛症状，改善生活质量，延长无进展生存期，从而控制病情进展，值得临床推广应用。