肉瘤样肝内胆管细胞癌的临床诊治策略

0 引言

肉瘤样肝内胆管细胞癌(sarcomatoid intrahepatic cholangiocarcinoma,SiCCA)是一种由混杂的恶性胆管细胞来源的上皮细胞和间充质细胞组成的恶性肿瘤,肉瘤样成分来源于普通肝内胆管癌细胞间变性脱分化,导致癌细胞发生纺锤形改变,SiCCA的梭形细胞成分不是真正的肉瘤,而是肝内胆管癌细胞的肉瘤样改变,3.9%-9.4%肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和4.5%肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)存在肉瘤样转化,胆管细胞癌(cholangiocellular carcinoma,CCC)中肉瘤样变发生率为5%

.SiCCA临床表现以发热、腹痛为主,既往有慢性病毒性肝炎(乙肝或丙肝)、肝硬化、胆囊切除病史高于CCC,SiCCA和iCCA临床表现、血清学或影像学检查无明显差异,只有通过免疫组化染色的组织病理学检查才能准确诊断,早期诊断困难,恶性程度极高,大多数SiCCA确诊时肿瘤已发生肝内扩散,侵犯邻近器官或转移至远处器官,手术切除率低,术后肿瘤复发和转移率高,患者预后较CCC更差

.由于SiCCA发病率低,临床表现、血清学和影像学检查无特异性,最终确诊只能通过病理和免疫组化分析,因此只有早期诊断、手术治疗、术后以化疗为主的综合治疗,才能提高SiCCA患者长期生存,为提高临床医师对SiCCA的认识,减少漏误诊,结合相关文献,探讨SiCCA的临床诊断与治疗策略.

在社会主义核心价值体系的视角下解读方志敏精神，首先要明确方志敏精神的基本内涵。以“爱国、清贫、创造、奉献”为主体的方志敏精神，因其产生的特殊背景，故必然有其独特魅力。当年革命走到低谷时，共产党是怎样起死回生的？怎样把握形势、凝聚力量、制定策略？这与革命者不畏曲折、果敢坚定的毅力；头脑清醒、艰苦创业、务实求新、团结群众的工作作风是分不开的。具体说来，可理解成以下几个方面：

1 临床特点

SiCCA患者年龄37岁-87岁(中位年龄61.5岁),男性69.6%,女性30.4%,肿瘤平均大小8.0 cm (2 cm -22 cm),肝左叶肿瘤占61.9%,右叶占33.3%,肝门占4.8%,单个肿瘤为78.3%,多发肿瘤为21.7%;腹痛、黄疸和发热是SiCCA患者最常见的临床症状,71.4%有腹痛,57.1%存在体重减轻,30.8%出现黄疸,15.4%伴有发热,14.3%出现背痛,28.6%患者腹部触及肿块

.SiCCA患者38.5%伴有肝内胆管结石,14.8%患者丙型肝炎抗体阳性和7.4%患者乙型肝炎表面抗原阳性,3.7%存在肝硬化,伴有慢性病毒性肝炎(乙肝或丙肝)或肝硬化、胆囊切除病史的SiCCA患者高于CCC患者

.肝内胆管结石和反复胆管感染是具有肉瘤样和巨细胞瘤样特征的肝内胆管细胞癌发生的重要危险因素

.与iCCA相比,SiCCA临床表现、血肿瘤标记物或影像学检查结果无特异性,准确诊断只有通过免疫组化染色的组织病理学,SiCCA早期诊断困难,具有侵袭性,易侵及邻近脏器和发生转移

.SiCCA患者中位总生存期(overall survival,OS)显著低于非肉瘤样肝内胆管细胞癌患者(11.9 mo

18.8 mo,

＜0.01),SiCCA患者1、3、5年OS分别为47.5%、5%、2.5%,1、3、5年无进展生存期(progression free survival,PFS)分别为20%、2.5%和2.5%,显著低于非肉瘤样肝内胆管细胞癌患者1、3、5年OS(66.9%、23.75%、10%)和PFS(49.4%、19.4%、7.5%,

＜0.01)

.SiCCA恶性程度高于iCCA,预后更差,早期诊断和手术治疗是改善SiCCA患者预后的关键.

高校中涉及专业性强的校园特色活动缺乏专业教师的指导。现阶段，高校绝大多数文体活动都是由一些社团承办，而高校的社团组织庞大，高校很难为每个社团都配备指导教师，社团学生的流动性和开展活动的随意性很强，这就导致有的文体活动水平和层次不高，难以从本质上难得到提升。

2 病机

肝内胆管癌细胞的肉瘤样改变是上皮来源的原发癌细胞肉瘤样反分化或去分化结果,与上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)或化生转化密切相关,EMT是上皮表型通过生化改变转化为间质表型的生物学过程,是肉瘤样改变的重要机制,包括癌细胞迁移能力增强、侵袭性增强、对凋亡的抗性增强、细胞外基质成分的生成增加

.另外肝内胆管细胞癌组织中多能干细胞向不同方向癌或肉瘤的双相分化,从癌细胞中获得具有多能分化潜能的肉瘤样再分化癌细胞,与SiCCA发生密切相关

.Seol等

利用DNA芯片技术研究发现胆管癌肉瘤转分化相关的表达基因,包括

、

和甲基化沉默基因(如

、

、

和

),在具有典型肉瘤表型的胆管癌细胞株SCK中表达升高,提示具有肉瘤样改变的胆管癌细胞具有高度侵袭性,DNA去甲基化不仅参与了胆管癌肉瘤样脱分化进程,而且参与肿瘤侵袭转移.肉瘤样胆管癌细胞SCK存在p53基因的缺失突变,

/

、

mRNA表达水平降低,

基因的表达下降幅度最大(-22.2倍),细胞骨架结构基因包括

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

表达下降,而间质细胞标志物vimentin表达增加,编码粘附分子的基因包括

、

、

、

、

、

和

表达上调,与细胞生长调节相关的基因(如

、

、

)表达增加,这些基因均参与了胆管癌细胞的肉瘤样改变或肿瘤进展.

、

、

、

、

、

和

mRNA在肉瘤样胆管癌细胞SCK中优先表达,

、

、

、

、

、

和

mRNA在普通胆管癌细胞中过表达,而在肉瘤样胆管癌细胞SCK中表达较弱,其中

和

mRNA表达随胆管癌细胞分化异常程度的降低而降低.

、

、

、

分别在分化良好、中等、差、肉瘤的胆管癌组织中表达,其中

和

表达随肿瘤分化异常程度的增加而增加,而S100P和GPX1则随肿瘤分化异常程度的降低而降低,提示胆管癌细胞中这些基因表达异常参与了胆管癌细胞异常分化导致肉瘤样变

.Nakajima等

研究发现胆管癌中肉瘤样改变的发生率约为5%,肿瘤组织中与EMT相关的蛋白

和

表达上调,甲基化沉默蛋白

、

、

和

在胆管癌肉瘤样转分化过程中表达恢复.与普通胆管癌细胞相比,

、

、

、

和

基因在肉瘤样胆管癌细胞SCK中表达下调,与肿瘤进展和转移相关的基因(

、

、

和

)表达上调

.甲基化沉默基因包括

、

、血红素氧合酶1(heme oxygenase 1,HO-1)和

仅在肉瘤样胆管癌细胞SCK中过表达,Vimentin和TWIST1表达随肿瘤去分化而增加,由于

、

和

是肿瘤甲基化沉默基因,表明DNA去甲基化参与了胆管癌细胞去分化

.HO-1仅在肉瘤样胆管癌细胞SCK中过表达,TWIST1在SCK细胞中过表达,LCN2仅在SCK细胞中表达下调,EFNA1表达随着肿瘤去分化而降低,表明这些蛋白表达变化参与胆管癌细胞分化和细胞间质转化,参与癌细胞肉瘤样变

.Lee等

研究发现肉瘤样胆管癌细胞SCK很少表达膜联蛋白A8(Annexin8,ANXA8) 和 局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)蛋白,随着F-肌动蛋白的交互增加和肌动蛋白应力纤维的形成,出现大量的丝状伪足.异位过表达ANXA8能够逆转肉瘤样胆管癌细胞的形态变化和分子事件,EGF介导的叉头盒蛋白O4(forkhead box O4,FOXO4)参与ANXA8表达的上游信号通路,ANXA8被EGF介导的FOXO4磷酸化转录下调,与胆管癌肿瘤进展和转移有关;肉瘤样胆管癌细胞SCK比其他胆管癌细胞表现出更高的PI3K/Akt/mTOR信号通路激活,通路中效应因子4EBP1和S6K1磷酸化被激活,参与EGF介导的胆管癌细胞EMT.Matak等

通过对手术切除SiCCA患者肿瘤组织细胞传代培养,选择阳性、阴性、阳阴性混合表达角蛋白7(keratin-7,K-7)肉瘤样胆管癌细胞亚克隆,以及甲醛固定或多聚甲醛固定的石蜡包埋肿瘤组织进行核心活检,收集具有明确形态特征的癌成分、肉瘤成分、移行区、转移肿瘤的组织样本提取总RNA,然后应用功能注释聚类分析肉瘤样分化(和/或转移)成分中差异表达基因,结果显示细胞-细胞连接相关基因(

、

、

、

、

、

、

、

)和上皮分化相关基因(

、

、

、

、

、

、

、

)表达下调,而与间质细胞分化相关基因(

,

,

,

,

,

)、侵袭/迁移相关基因(

,

,

)、EMT相关基因(

,

,

,

)和干/自我更新基因(

,

,

)表达上调;在K-7阴性表达的肉瘤样胆管癌细胞中E-cadherin表达下调,纤维连接蛋白(fibronectin)表达上调,表明K-7阴性表达的肉瘤样胆管癌细胞多处于间质状态,SiCCA肿瘤内异质性发生与肿瘤细胞在有丝分裂期间发生随机表型转换导致建立涉及癌细胞群功能多样化独特的转录程序有关.

3.1 血肿瘤标记物 血肿瘤标记物包括糖类抗原19-9(carbohydrate antigen19-9,CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)等在CCC时出现异常升高,SiCCA时CA19-9升高发生率为45.5%-51.8%,甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)升高为18.2%,CEA升高为9.1%,与CCC相比,无显著性差异

.Ishikawa等

研究发现6.4% SiCCA患者血清AFP升高超过1000 ng/mL,提示SiCCA可能源于肝干细胞的恶性转化.Lu等

研究发现10% SiCCA患者血AFP异常升高,但显著低于HCC(11.8%

48%),高于iCCA (11.8%

0%),血清AFP不是无复发生存期(relapse free survival,RFS)的独立预测因子,SiCCA患者CA19-9和CEA升高发生率显著高于HCC(29.4%

0%,17.6%

0%),CA19-9升高发生率明显低于iCCA(29.4%

60.0%),血AFP、CA19-9和CEA对SiCCA的诊断和预后价值有限.Kuwano等

报告1例SiCCA患者粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)异常升高,血清G-CSF和白细胞介素-6水平异常升高,血清AFP、维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ)和CA19-9正常,血细菌和真菌培养阴性,提示血清G-CSF异常升高对SiCCA诊断有一定的参考价值.目前虽然用于HCC和CCC的肿瘤标记物在诊断和鉴别诊断SiCCA特异性无统计学差异,但AFP、CA19-9和CEA等异常升高仍具有重要参考价值,尤其一些特殊分子如G-CSF等异常变化能否成为SiCCA特异性标记物,需要多中心、大样本临床实践验证,相信随着对SiCCA基础和临床研究的不断深入,能够发现特异性肿瘤标记物用于SiCCA早期诊断与鉴别诊断.

3 诊断

3.4 鉴别诊断 SiCCA临床表现、影像学特征和血肿瘤标志物无特殊,不易与HCC、iCCA等恶性肿瘤相鉴别,目前利用影像学、血清肿瘤标志物和组织病理学检查技术进行综合分析,仍然是提高SiCCA诊断,降低误诊率的重要措施.

由于SiCCA是恶性程度极高的胆管恶性肿瘤,发生发展是一个多环节、多因子和多基因参与的复杂过程,目前研究发现一些基因通过调控EMT、DNA去甲基化等参与了SiCCA发生、发展过程,但其确切机制仍需要进一步深入研究,明确SiCCA的关键调控基因,寻找SiCCA候选治疗分子靶点.

3.2 影像学检查 B超是常用简便易行的检查,肝脏肉瘤样肿瘤中27.3%为低回声、27.3%为高回声、45.5%为混合回声,肝脏超声造影表现为动脉期肿块实性成分呈高增强,门静脉及延迟期呈低增强,且肿块内均出现不规则囊性改变,与肿块黏液基质有关

.SiCCA增强CT检查动脉期45.5%肿瘤呈不规则边缘强化、45.5%为周围强化、9%为弥漫性不均匀强化,门脉期54.5%呈逐渐向心强化、27.3%为不规则边缘强化、9%为外周不规则强化,增强MRI检查27.3%肿瘤不均一强化,18.2%出现向心性逐渐强化,9%出现边缘强化,27.3%弥散加权扩散受限

.SiCCA肿瘤在超声检查表现为不均匀低回声肿块,CT平扫表现为低密度肿瘤,MRI检查肿瘤在T1加权图像为低信号,T2加权图像为高信号,或者在T1和T2加权图像均为混合信号,呈马赛克征,CT和MRI动态增强扫描在动脉期、门静脉期和静脉晚期,肿瘤呈现外周增强,从外周到中心呈进行性增强模式,肝动脉血管造影发现肿瘤具有乏血管低血供特征

.CT增强扫描上以逐渐向心增强为主,MRI检查具有卫星结节的肿瘤和内部混合信号强度是SiCCA重要影像学特征,SiCCA出现毗邻胆管扩张、肝内转移和淋巴结肿大发生率高于HCC (52.9%

6.0%,47.1%

12.0%,41.2%

2.0%).肿瘤内坏死和假囊的发生率显著高于HCC(35.3%

8.0%,47.1%

12.0%),靶征发生率明显低于HCC(11.8%

42.0%),差异有统计学意义(

＜0.05);与iCCA相比,SiCCA在肿瘤数量、部位、大小、形态、信号强度及异质性(T1WI、T2WI、DWI)、肿瘤边界、毗邻胆管扩张、瘤内坏死、动脉期强化、动脉期强化一致性、灌注异常、造影剂进入和消退、肝包膜皱缩、静脉瘤栓、强化模式、镶嵌征、肝内转移或淋巴结肿大等方面无显著性差异.肝脏肉瘤样肿瘤MRI表现为肿瘤体积大、异质性明显、出血、进行性强化、假包膜、淋巴结肿大等影像学特点,其中马赛克征(52.9%)、假囊(47.1%)、肿瘤内出血(35.3%)等影像学特征有助于肝肉瘤样癌与HCC或iCCA鉴别诊断

.Seo等

应用肝脏成像报告和数据系统2017版(liver imaging reporting and data system v2017,LI-RADS)回顾性分析MRI检查原发性肝脏肉瘤样肿瘤、HCC和iCCA影像学特点,结果发现72.7%肝肉瘤样肿瘤为LR-M,归类为LR-4/5/5V的肝肉瘤样肿瘤直径(1.0 cm-4.2 cm,平均1.9 cm)显著小于LR-M/MV(1.3 cm-20.6 cm,平均4.3 cm,

＜0.01).肝肉瘤样肿瘤MRI影像学特征与HCC不同,而与iCCA相似,但靶样外观和包膜回缩出现特征高于iCCA(

＜0.01),肝肉瘤样肿瘤在MRI上主要归类为LR-M,归类为LR-4/5/5V均表现为非边缘动脉强化和消退模式,LR-4/5/5V中57.1%有包膜、28.6有马赛克征,LR-M/MV诊断肝肉瘤样肿瘤的敏感性、特异性和准确性分别为81.8%、85.3%和83.7%.Wang等

研究发现增强CT和MRI检查肿瘤表现为多房囊肿、低血供和进行性强化,MRI增强检查T1加权图像表现为蜂窝状连续强化,周围轻度短暂性肝实质强化,邻近近端胆管扩张伴管壁强化,是SiCCA影像学特征,类似于非典型肝脓肿影像学特点.Li等

回顾性分析发现影像学检查SiCCA误诊为HCC发生率为 72%,肝脓肿为12%,淋巴瘤为4%.

因此,CT和MRI目前仍是诊断SiCCA的主要影像学检查方法,对于动态增强CT或/和MRI检查动脉期肿瘤表现为以环形、花环状边缘强化和以实性成分为主的团块状不均匀强化,边缘或实性成分于门静脉期及实质期呈持续性强化,实质期延迟强化,肿瘤可见马赛克征、假囊或肿瘤内出血等为主,病灶强化方式与肿块内所含肉瘤样癌和胆管细胞癌两种成分所占比例不同而改变等影像学特点时,应考虑到SiCCA.

3.4.3 肝内胆管细胞癌:多有肝内胆管结石、乙肝或丙肝、血吸虫感染等病史,好发于肝左叶,临床上患者常伴有黄疸、CA19-9、CEA等标志物升高,CT平扫肝脏稍低密度肿块,不规则分叶状,肿瘤内常见坏死囊变区,增强扫描动脉期肿瘤周边明显强化,密度高于周围肝实质,门静脉期或延迟期肿瘤向中心延迟强化、填充,但密度较周围肝实质低,肝门淋巴结肿大,增强MRI动脉期肿块环状强化或不强化,或出现断环征,门静脉期及延迟期渐进性强化.原发肝肉瘤样CT或MRI检查表现为肿瘤体积大,肿瘤中心出现不规则厚壁分隔囊变、延迟期肿瘤实质出现等密度影像学征象,有助于两者鉴别.肿瘤组织病理表现为分化不一的腺癌,核异型,管状排列,常有丰富的间质反应,间质内纤维组织增生明显,可见钙化,肿瘤细胞CK7、CK19、Glypican-4表达阳性

.

二是积极做好项目储备工作。从全县水资源配置的大局出发，做好“十三五”时期农村供水项目储备工作。特别是要从长远出发，规划农村供水工程与引洮二期供水工程的并网衔接，及早组织勘察测量，编制可行性研究报告，绘制设计图纸，为项目申报奠定基础，力争早日开工建设。

虽然SiCCA临床表现与iCCA无特殊差异,但在临床工作中,明确肝脏占位病变性质仍然需要依据临床特点结合血肿瘤标记物、影像学和组织病理检查,仔细分析才能提高SiCCA临床诊断.

3.4.1 肝细胞癌:既往有乙肝或丙肝、肝硬化病史,血AFP、PIVKA-Ⅱ升高,CT平扫常表现为肝内稍低密度结节或肿块,病灶可单发或多发,常见门静脉或肝静脉癌栓,增强扫描动脉期病灶常明显强化,门静脉期造影剂消退,病灶较周围肝实质呈稍低密度,延迟期病灶密度较周围肝实质进一步减低,呈现“快进快出”的增强模式.与SiCCA相比,HCC强化过程无边缘向中心填充的增强表现

.病理检查可见典型的肝细胞样肿瘤细胞,核仁突出,胞质更嗜碱性,免疫组织化学显示肿瘤细胞Hep Par1、Arg-1、AFP、GPC3 表达阳性,而CK、EMA、CK19表达阴性

.

3.4.2 肉瘤样肝细胞肝癌:有慢性乙或丙型病毒性肝炎、肝硬变、肝细胞癌经皮射频或乙醇局部消融治疗或肝动脉化疗栓塞等治疗病史,患者AFP大多数正常,仅9%大于500 ng/mL;CT和MRI平扫发现肝脏不规则低密度肿块,内有坏死及分隔,增强扫描动脉期肿块边缘强化,门脉期及延迟期肿块强化明显,病灶内部实性成分呈向心性不均匀强化;肿瘤组织病理检查可见癌和肉瘤样成分,肿瘤细胞形态不规则,细胞异型性明显,核分裂易见,缺乏真正的腺管结构,有血窦及毛细血管,无黏液分泌,产生胆汁,排列呈束状或漩涡状,两种成分可见移行区,肿瘤细胞HepPar1不同程度阳性、Vimentin和CK19强阳性表达

.

3.3 组织病理学 SiCCA病理表现为多形性和多角形细胞的梭形特征,胆管癌细胞由不同分化程度的腺癌细胞组成,上皮成分为不同分化程度的胆管细胞癌及特征性表达CK19的梭形细胞和巨细胞癌,间叶性成分为纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤以及上述不同间叶成分的组合.0.9% SiCCA出现类似肉瘤样肝细胞癌-胆管细胞癌的混合组织病理学表现,由癌细胞衍生而来的多潜能性癌细胞的“肉瘤样再生”可能是肉瘤样胆管细胞癌发生的机制之一,免疫化学染色显示100% Vimentin表达阳性、90.9% CK19表达阳性,另外pCEA、CK(Pan)、CK7、CK18、CK19、S-100、CD68、α-SMA、Desmin和EMA表达阳性,而肝细胞特异抗原(hepatocyte-specific antigen,HAS)、HepPar 1、AFP、CD117、CD56染色为阴性,Ki-67阳性指数为20%-60%

.SiCCA肿瘤细胞起源于上皮细胞,主要由梭形细胞、巨细胞和奇异细胞组成,通常具有恶性上皮性胆管细胞和肉瘤样双相成分以及混合表型区,梭形细胞肉瘤样成分排列成片状或束状,并与数量不等的多形性巨细胞混杂在一起,上皮性肿瘤标志物(CK、Keratin、EMA)与间叶性肿瘤标志物(Vimentin、SMA、CD68)同时呈阳性表达,中间性角蛋白(CAM5.2、CK8、CK18、CK19) 可呈阳性表达

.胆管上皮肿瘤细胞在肿瘤发生的最后阶段失去了限制,伴随上皮特征的丧失和获得运动行为,这些改变促进了从上皮形态向间质纤维母细胞(肉瘤样)表型的转变,肉瘤样细胞被认为是普通胆管癌细胞脱分化的结果,肉瘤样肿瘤细胞比普通胆管癌细胞具有更高侵袭性

.胆管癌细胞在肉瘤样转化过程中,基因表达和表型发生了改变,免疫组化染色显示腺癌成分中E-cadherin呈弥漫性膜表达,圆形细胞中呈胞浆弱阳性,β-catenin在腺癌成分中为弱阳性表达,圆形细胞中为阴性,提示E-cadherin和β-catenin膜性表达的缺失可能在破坏圆形细胞的组织结构和侵袭转移中发挥重要作用;圆形细胞膜CD44s表达增加,比腺癌细胞表达更强,表明CD44s异常过表达参与了肉瘤样胆管癌细胞的淋巴管浸润,具有圆形细胞表型的SiCCA是肝内胆管细胞癌的一种侵袭性变异,细胞膜上E-cadherin和β-catenin表达减少或缺失以及圆形细胞中CD44s表达上调与淋巴血管高渗透性有关

.电镜下SiCCA肿瘤细胞中存在基底膜和微绒毛,可见丝蛋白,细胞内间质较少,肉瘤样细胞间有桥粒连接,胞质内有前黑色素颗粒等上皮细胞的超微形态特征,并可见两种成分的移行状态

.恶性上皮性胆管细胞和肉瘤样双相成分同时存在,上皮性肿瘤标志物与间叶性肿瘤标志物共同阳性表达,肉瘤样细胞间存在桥粒连接,是SiCCA病理学特征性表现,亦是目前诊断SiCCA的金标准.

3.4.4 混合型肝癌:乙肝或丙肝感染率及肝硬化发生率为15%,CT平扫不规则低密度肿块,增强动脉期肿块呈结节状或团块状强化,门脉期和延迟期逐渐延向肿瘤内部,肿瘤中央坏死区始终无强化,在不同的增强时相中,同一肿瘤内不同肿瘤成分表现为“此起彼伏”强化模式,MRI表现为病灶部分区域动脉期强化,门静脉期和/或延迟期廓清,部分区域延迟强化.肿瘤组织病理表现为单一肿瘤内有肝细胞癌和胆管细胞癌两种组织形态,存在不同程度的移行区,免疫组化染色显示肝细胞癌肿瘤细胞Glypcian-3阳性和/或HAS阳性,胆管细胞癌肿瘤细胞CK7阳性和/或CK19阳性

.

《甄嬛传》中的女人们主动放弃了作为独立个体的尊严，在至高无上的皇权面前降格为奴为婢。她们和皇帝之间没有所谓的纯真爱情，她们不惜牺牲亲情、爱情、友情，绞尽脑汁“以色侍君”来换取荣华富贵。可以说，一进宫门她们就注定了两种殊途同归的命运结局：一种是成功的不幸者，如华妃、宜修皇后、甄嬛等，虽然身处高位但是内心凄苦、代价惨重；另一种就是失败的不幸者，如余氏、祺贵人、安陵容等，最后是“机关算尽太聪明，反误了卿卿性命”。

第三，制度准备。要改革取水许可制度，建立健全水权产权制度、水权交易制度、水权保护制度、水资源用途管制制度、水市场监管制度和社会监督制度等。首先要开展水法规的制定修订工作，尤其要修订水法和460号令，并鼓励地方开展水法规制定修订工作，为水权制度建设保驾护航。

由于SiCCA发病率低,发病原因与CCC相似,临床表现与HCC或iCCA相似,血清学无特异性肿瘤标志物,影像学检查缺乏特异性表现,确诊需依靠病理及免疫组化检查,导致对其认识不足,易发生误诊.因此,对于肝内占位病变患者临床出现腹痛、非感染因素引起的难以控制的发热,血肿瘤标志物升高(AFP、CEA、CA19-9等),MRI表现为肿块体积大、进行性强化、不均匀信号及强化、假包膜、瘤内出血、肝内转移、淋巴结肿大,应高度怀疑SiCCA,需要结合组织病理学检查明确诊断.

3.4.6 肝脓肿:既往有肝胆管结石、糖尿病等病史,临床常有肝区疼痛、畏寒、发热、乏力等表现,血常规白细胞、中性粒细胞和降钙素原升高,血AFP、PIVKA-Ⅱ、CA9-9、CEA等肿瘤标记物正常,CT或MRI检查平扫病变呈多房囊性,囊内可见多发条索状分隔,囊壁厚薄不一,增强扫描动脉期病变囊内分隔及囊壁一过性轻度强化,病灶边缘见环状稍低密度影,呈“双环征”,门脉期、延迟期病变出现“蜂窝征”、“花瓣征”、“簇形征”、“持续强化征”、“病灶缩小征”以及“积气征”等表现

.

3.4.5 肝脏血管肉瘤:患者既往有杀虫剂等致癌物接触史,多见于50-70岁,男女比例为3:1,临床有肝区隐痛、低热、乏力等表现,血AFP、CEA、CA19-9等肿瘤标志物正常,CT和MRI平扫发现单发或多发肝脏低密度肿块,动脉期肿块周边和/或中心欠规则斑片状强化,门静脉及延迟期呈不完全性充填式强化,且强化程度稍减低,延迟期肿块实性部分呈等密度,边界不清.肿瘤组织病理有许多增生的血管,肿瘤细胞呈梭形或多形性,核异型性明显,沿血管分布,肿瘤细胞呈梭形或多角形,异型性大,沿肝窦生长肝细胞萎缩或消失,但血管肉瘤中可见相互连接的鹿角样血管结构及单细胞围成的管腔和红细胞,血管内皮免疫标志物,如CD31、CD34及FⅧRAg表达阳性,但HAS、AFP、CK表达阴性

.

4 治疗

SiCCA恶性程度高,极易发生肝内或其它脏器转移,易侵犯临近脏器,手术切除率低,且术后短期内易复发,如何提高SiCCA治疗效果,降低复发和转移率,延长患者生存期,是目前SiCCA治疗面临的关键问题.

4.1 手术 手术切除仍然是SiCCA首选治疗方法,手术切除患者平均生存为11 mo,未手术者仅为3 mo(iCCA为8 mo),手术治疗的患者生存期优于非手术治疗,但患者预后较CCC差

.目前尚无成熟的治疗方法能显著延长术后SiCCA患者生存期,术后高的复发率导致患者预后差

.糖尿病、胆管结石、肿瘤大小、肿瘤数量、不完全肿瘤包膜、微血管侵犯、肉眼血管侵犯、卫星结节、淋巴结转移、组织学肉瘤样亚型与SiCCA患者术后高的肿瘤复发率密切相关(

＜0.05),其中糖尿病、微血管侵犯、肉眼血管侵犯、卫星结节、淋巴结转移和组织学类肉瘤亚型是影响SiCCA患者RFS的独立危险因素

.Kim等

报告1例手术治疗左肝伴有肝内胆管结石的破骨细胞样巨细胞肉瘤样SiCCA,术后病理检查提示肿瘤内有癌性和肉瘤性两种不同成分,肉瘤部分Vimentin阳性,CK19阴性,hepar-1和AFP均为阴性,破骨细胞样巨细胞CD68阳性(PG-M1),提示破骨细胞样巨细胞不是上皮细胞来源,而是单核细胞/组织细胞来源的具有破骨样巨细胞肉瘤样SiCCA,早期发现和根治性手术切除是改善患者预后的唯一机会,术后6个月无复发.Wang等

报告1例类似于肝脓肿的SiCCA患者,术前AFP为66.91 ng/mL,余CA19-9、CEA、CA125正常,增强CT和MR检查肿瘤表现为多房囊肿、低血供和进行性强化的影像学特征,T1加权图像可见蜂窝状连续强化,周围轻度短暂性肝实质强化,邻近近端胆管扩张伴管壁强化,类似于非典型肝脓肿影像特点,术后病理表现为肿瘤由腺癌成分和肉瘤成分组成,免疫组化检查显示CD34、CK19、细胞角蛋白AE1/AE3阳性,CA19-9、AFP、HMBE-1、G3、TG、TTF1、CK5/6阴性,由于未进行化疗等治疗,患者于术后2.5 mo死于多脏器功能衰竭.51.8% SiCCA患者在诊断时肿瘤已侵犯邻近器官或转移到远处器官,40%患者生存率仅为6 mo,未手术治疗患者平均生存时间1.9 mo(0 mo-3.8 mo),手术治疗患者为11.3 mo(1.1 mo-48 mo)

.Kaibori等

回顾分析16例SiCCA患者,7例未接受手术治疗患者于确诊后5个月内死亡,9例接受肝脏肿瘤切除患者术后5例生存7 mo以上,提示手术治疗的患者生存率明显高于未手术者.因此对于明确诊断为SiCCA患者,手术治疗是改善患者预后至关重要的治疗方法.

4.2.化疗 目前SiCCA尚无公认的化疗方案,用于CCC治疗的化疗方案(如GP、GS或GEMOX等)治疗SiCCA有一定的治疗效果,未化疗仅接受保守治疗的SiCCA患者3周内死亡(17 d±3.2 d,中位为17.7 d),而接受化疗患者生存期明显长于单纯保守治疗患者(67.2 d±53.4 d,中位为47 d,

＜0.05)

.Malhotra等

报告1例手术治疗SiCCA患者,术后5周增强CT扫描证实肿瘤复发,伴有多发腹膜和肝转移,患者开始接受吉西他滨(第1天和第8天1000 mg/m

)和顺铂(第1天60 mg/m

)化疗,为期21 d,共接受6个周期的化疗,增强CT证实部分缓解(partial response,PR),临床随访10 mo病情进一步恶化,再次用相同剂量的吉西他滨和顺铂化疗,增强CT显示部分反应,生存29 mo,表明吉西他滨/顺铂联合辅助化疗对术后SiCCA患者具有潜在益处.笔者1例SiCCA侵犯升结肠行右肝肿瘤联合胆囊、升结肠切除,术后1 mo出现肝脏多发转移,应用肝动脉栓塞化疗3次,联合GS方案(吉西他滨+替吉奥)、安罗替尼和替雷利珠单抗(PD-1抑制剂)进行综合治疗,目前肝脏转移肿瘤处于PR状态,已生存5 mo,仍在随访之中.由于SiCCA具有高的生物恶性潜能,术后应以化疗为主的综合治疗,是降低SiCCA患者术后复发率,改善患者生活质量,提高患者生存期的主要治疗措施.

在岩体出露较好的位置取3件人工重砂样品，经鉴定，均出土大量金刚石指示矿物，即铬铁矿和铬透辉石(表4)。铬铁矿镜下特征为黑色，棱角—次棱角块状及半自形八面体为主，次浑圆粒状少，微透明，沥青光泽，高硬度，粒径0.03～0.65mm。透辉石类镜下特征为翠绿色，棱角—次棱角块状，透明，玻璃光泽，高硬度，粒径0.10～0.60mm。

4.3 分子靶向药物 肉瘤样胆管癌细胞是普通胆管癌细胞脱分化的结果,在胆管癌细胞肉瘤样转化过程中,许多基因表达和表型发生异常改变发挥了重要的生物学作用.HO-1仅在低分化肉瘤样胆管癌细胞SCK中过表达,TWIST1在低分化胆管癌细胞和SCK细胞中过表达,LCN2仅在SCK细胞中表达下调,而EFNA1的表达随着肿瘤去分化而降低,表明这些蛋白表达变化参与胆管癌细胞分化和细胞间质转化,SCK细胞间质抗原Vimentin和转录因子TWIST1在肿瘤去分化过程中表达上调,这些蛋白过表达参与SCK细胞的细胞间质转化,表明这些基因可以作为SiCCA靶向药物治疗的候选分子靶点

.Hong等

研究发现SCK细胞中AKT/mTOR信号通路相关分子[p-AKT(S473),p-mTOR(S2448)]表达上调,AKT、mTOR、S6K1和4EBP1高度磷酸化,mTORC1下游的S6 K1和4EBP1仅在SCK细胞中被高度磷酸化,雷帕霉素作为一个mTOR信号通路抑制剂,有效干扰mTORC1和mTORC2装配,能够快速阻断mTORC1激酶活性和下游分子(S6k1、4EBP1)的磷酸化,雷帕霉素通过破坏mTORC2在SCK细胞中装配而降低p-STAT3(S727)水平.在雷帕霉素(100 ng/mL)作用下,SCK细胞的侵袭能力显著降低(88%),表明雷帕霉素显著抑制肉瘤样胆管癌细胞SCK的迁移、侵袭;长期应用雷帕霉素可以破坏SCK细胞mTORC2组装,并减少Ser 727位点STAT3磷酸化,雷帕霉素可以降低SCK细胞MMP2、Twist1 mRNA和蛋白水平,抑制肿瘤细胞侵袭转移,提示雷帕霉素抑制肉瘤样胆管癌细胞的迁移和侵袭,与雷帕霉素通过阻断mTORC2组装抑制STAT3在Ser727位点的磷酸化有关,从而通过降低MMP2和Twist1的表达抑制肉瘤样胆管癌细胞的转移能力,MMP2和Twist1在肿瘤转移和促进EMT中发挥关键作用.雷帕霉素能够显著抑制肉瘤样胆管细胞癌裸鼠肿瘤结节数量和腹膜播散转移,延长荷瘤裸鼠生存期,表明雷帕霉素通过抑制AKT/mTOR上调的信号通路治疗类肉瘤样胆管细胞癌,是一种潜在的分子靶向治疗药物.Younger等

研究发现神经纤维瘤蛋白2 (neurofibromin 2,Nf2)的功能缺失与突变的RAS相互作用,在不依赖于Trp53状态的情况下启动iCCA肿瘤形成,RAS突变细胞并不严格依赖Trp53缺失启动iCCA;通过CRISPR-spCas9基因编辑技术使Trp53和Nf2基因共缺失,导致小鼠侵袭性和低分化肉瘤样iCCA形成,肿瘤具有肉瘤样表现,癌细胞为纺锤状形态,分散在整个肝脏,肿瘤生长迅速,由Wnt-PI3K信号失调驱动,当Trp53和Nf2基因共缺失时,丝氨酸-473位点磷酸化的AKT比例显著增加,pAKT和Wnt活性增加抑制胆管癌细胞凋亡,促进SiCCA发展;应用Wnt抑制剂LGK974或PI3K抑制剂pictilisib,可阻止PIP2向PIP3转化,降低AKT磷酸化,显著延长荷瘤小鼠生存期,但两种抑制剂联合应用中位生存期(24.5 d)显著高于单独应用(21 d、22.5 d),但两种抑制剂之间中位生存期无显著性差异,Wnt和PI3K抑制剂为SiCCA治疗提供了一种极具潜力的分子靶向药物治疗方法.

5 结论

由于临床表现、血清肿瘤标志物和影像学检查不能区分SiCCA、iCCA或肉瘤样肝细胞癌等恶性肿瘤诊断,肿瘤组织病理检查是明确诊断、制定治疗方案和预测预后的关键.肿瘤大小、血管侵犯、卫星结节、淋巴结转移、患者免疫状况等是影响SiCCA患者预后的重要因素.虽然SiCCA目前治疗方法较少,疗效差,但手术切除仍然是首选的治疗方法,对于无法手术患者通过辅助化疗可以提高生存率,分子靶向药物和以PD-1/PD-L1为主的免疫治疗仍处于临床探索阶段,尚未有多中心、大样本的临床报道,相信随着对SiCCA认识和基础研究的不断深入,进行多中心、前瞻性的临床研究,进一步阐明其发病机制,探索早期诊断方法和以手术为主的综合治疗方案,才能显著提高SiCCA患者生存期,改善患者的预后.

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