沙库巴曲缬沙坦钠对慢性心力衰竭患者心室重塑与炎症因子的作用

辛 丽 刘永慧 张明吉

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）为多种心脏病变的终末阶段[1-2]。CHF患者可见心脏收缩、舒张功能障碍，使静脉回心血排出受限，导致心脏内血液异常积聚，动脉的血流灌注随之降低，长期可形成循环功能障碍、心室重塑、心功能下降、心肌损伤[3-5]。CHF具有较高的发病率及死亡率，患者以老年人群为主。CHF可导致患者活动耐力大幅下降，严重影响其生命质量。在CHF形成、进展以及心室重塑过程中，心肌细胞等出现不同程度损伤，从而诱发炎症反应，而炎症因子的过高表达又可促进心肌细胞损伤，形成恶性循环[6-7]。因此研究CHF患者的炎症反应情况对于临床治疗、预后评估等具有重要价值。目前，CHF主要采用药物、心脏再同步治疗等，而心脏再同步治疗为有创治疗，应用范围较小，药物为CHF的主要治疗方法。沙库巴曲缬沙坦钠为新型血管紧张素受体-脑啡肽酶双效抑制剂，口服给药可获得理想的生物利用度。美国相关学术机构已将沙库巴曲缬沙坦钠列为抗心力衰竭Ⅰ类推荐药物[8]。本研究就沙库巴曲缬沙坦钠对CHF患者心室重塑、炎症因子的作用进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取鞍山市中心医院2017年6月至2020年6月收治的CHF患者作为研究对象，根据用药方案从中选取应用盐酸贝那普利片治疗的149例患者纳入贝那普利组，另选取应用沙库巴曲缬沙坦钠治疗的149例患者纳入沙库巴曲缬沙坦钠组。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合CHF诊断标准[9]，美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级[10]；2）入组前无血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）应用史；3）临床资料完整。排除标准：1）合并严重肝、肾功能不全或重症疾病；2）入组前血钾水平＞5.4 mmol/L、收缩压（SBP）＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；3）入组时处于重大外伤、手术、各种介入治疗后14 d内；4）处于心脑血管事件急性期；5）合并恶性肿瘤、血液系统严重疾病、免疫功能异常；6）意识不清、认知功能障碍、精神疾病影响正常服药；7）合并心血管系统先天畸形；8）对本研究用药已知过敏。

1.3 治疗方法

两组给予硝酸酯类药物、利尿剂等基础治疗。在此基础上贝那普利组给予盐酸贝那普利片（成都地奥制药集团有限公司，国药准字H20053390），10 mg/次，1次/d，口服，连续服用6个月。沙库巴曲缬沙坦钠组在上述治疗的同时应用沙库巴曲缬沙坦钠（北京诺华制药有限公司，国药准字J20190002），50 mg/次，1次/d，口服，连续服用6个月。

1.4 观察指标

观察两组患者治疗前后心功能指标：左室收缩末期容积（LVESV）、左室舒张末期容积（LVEDV）、左室射血分数（LVEF）、心排血量（CO）；心室重塑指标：舒张期室间隔厚度（IVST）、舒张期左室后壁厚度（LVPWT）、左室质量指数（LVMI）；血清炎症因子：白细胞介素-33（IL-33）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞黏附分子-1（ICAM-1）水平；心肌损伤指标：N端脑钠肽前体（NT-pro BNP）、肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）；活动耐力指标：6 min步行试验（6MWT）变化情况。统计两组治疗期间不良反应发生情况以评估用药安全性。

心功能指标、心室重塑指标使用Vivid 7型彩色超声诊断仪检测、计算。LVMI按公式左室质量除以体表面积计算。血清炎症因子水平、心肌损伤指标检测：分别于治疗前后采集两组患者清晨空腹外周静脉血5 ml，置入离心机按3 000 r/min的速度离心，离心半径为12.5 cm，离心10 min；采用酶联免疫吸附试验测定IL-33、TNF-α、ICAM-1表达水平，采用化学发光法测定cTnⅠ水平，采用双向测流免疫法测定NT-pro BNP水平。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比较

治疗前两组患者NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者NT-pro BNP、cTnⅠ低于治疗前，6MWT长于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦钠组NT-pro BNP、cTnⅠ低于贝那普利组，6MWT长于贝那普利组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比较(±s)

表2 两组患者NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 NT-pro BNP(μg/L) cTnⅠ(μg/L) 6MWT(m)贝那普利组 149治疗前 6.74±0.97 5.13±0.90 306.89±21.94治疗后 3.56±0.71a 3.28±0.79a 420.29±22.78a沙库巴曲缬沙坦钠组 149治疗前 6.87±1.65 5.30±1.06 306.36±20.49治疗后 2.18±0.78ab 2.27±0.67ab 463.43±29.79ab

2.2 两组LVESV、LVEDV、LVEF、CO比较

治疗前两组患者LVESV、LVEDV、LVEF、CO比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者LVESV、LVEDV低于治疗前，LVEF、CO高于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦钠组LVESV、LVEDV低于贝那普利组，LVEF、CO高于贝那普利组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者LVESV、LVEDV、LVEF、CO比较(±s)

表3 两组患者LVESV、LVEDV、LVEF、CO比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 LVESV(ml) LVEDV(ml) LVEF(%) CO(L/min)贝那普利组 149治疗前 120.06±23.91 181.37±21.32 37.68±2.88 4.16±0.68治疗后 89.35±18.27a 159.64±12.94a 42.82±3.17a 4.97±0.78a沙库巴曲缬沙坦钠组 149治疗前 119.72±26.86 183.24±25.70 37.82±2.62 4.14±0.75治疗后 73.88±12.70ab 136.97±13.60ab 49.12±3.89ab 5.41±0.89ab

2.3 两组IVST、LVPWT、LVMI比较

治疗前两组患者IVST、LVPWT、LVMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者IVST、LVPWT、LVMI低于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦钠组低于贝那普利组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者IVST、LVPWT、LVMI比较(±s)

表4 两组患者IVST、LVPWT、LVMI比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 IVST(mm) LVPWT(mm) LVMI(g/m2)贝那普利组 149治疗前 11.94±1.85 11.76±1.39 109.72±4.50治疗后 8.96±1.56a 8.93±1.30a 99.58±4.50a沙库巴曲缬沙坦钠组 149治疗前 12.07±2.14 11.83±1.57 109.88±5.88治疗后 8.10±1.50ab 7.96±1.11ab 94.82±3.73ab

2.4 两组ICAM-1、TNF-α、IL-33比较

治疗前两组患者ICAM-1、TNF-α、IL-33比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者ICAM-1、TNF-α、IL-33低于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦钠组低于贝那普利组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者ICAM-1、TNF-α、IL-33比较(±s)

表5 两组患者ICAM-1、TNF-α、IL-33比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 ICAM-1(μg/L) TNF-α(ng/L) IL-33(ng/L)贝那普利组 149治疗前 653.14±51.05 35.15±5.95 259.11±16.80治疗后 533.73±47.52a 24.07±3.97a 147.33±13.52a沙库巴曲缬沙坦钠组 149治疗前 653.25±49.83 36.14±6.27 259.63±16.72治疗后 427.42±42.31ab 19.81±2.91ab 125.71±10.33ab

2.5 两组不良反应比较

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组患者不良反应比较

3 讨论

心脏病患者在疾病作用下发生心脏结构异常改变以及功能降低，出现心脏射血功能下降、心排血量减少等症状，最终形成CHF[11-12]。CHF患者可见胸闷、乏力、呼吸困难、活动耐力降低、液体潴留等表现。我国CHF的临床发病率为0.9%左右，住院CHF患者病死率约5.3%，因此CHF的发生可导致患者生命质量严重下降，并对患者生命安全造成严重危害[13-15]。CHF发生与进展机制十分复杂，目前多认为其与心室重塑、心肌损伤及诱发的炎症反应相关。CHF患者在疾病作用下血流动力学出现异常改变，致使心脏负荷增加，心室壁张力升高，刺激炎症因子、神经细胞因子、信号肽等物质过量合成并释放，诱发氧化应激反应与炎症应激反应，长期持续而最终导致心室重塑的发生。心室重塑主要可见心室腔增大、室壁肥厚等表现[16]。心室重塑可造成心肌缺血、缺氧性损伤，心肌细胞凋亡，最终出现不可逆性心肌损伤，并诱发炎症应激反应。

在心肌损伤与心室重塑的过程中，可见诸多炎症因子参与。ICAM-1为免疫球蛋白超家族成员，具有增强炎症细胞黏附性，调节免疫反应等作用[17]。ICAM-1特异性与其受体结合后发挥促进炎症反应发生的作用，能够提高白细胞、炎症细胞、内皮细胞等的黏附性，从而导致内皮细胞活性升高，血管内皮的通透性异常上升。因此ICAM-1在心肌细胞的损伤及炎症反应、心肌细胞凋亡与心力衰竭的发生过程中扮演重要角色。TNF-α是一种调节免疫功能与炎症反应的细胞因子，其表达水平与CHF患者预后密切相关。IL-33属于白细胞介素家族成员，当心肌细胞受损而诱发炎症应激反应时，IL-33水平随之升高，当炎症反应被控制后其表达水平随之回落。血清IL-33水平与心肌细胞生长刺激表达基因2蛋白（ST2）表达水平成正相关[18]。IL-33与心肌细胞ST2的复合物能够调节心肌细胞、心肌成纤维细胞在生物机械性超负荷状态下的应激反应过程。这种超负荷状态长期出现在CHF患者中。由此可见，IL-33是CHF心肌损伤程度的量化性血清指标。cTnⅠ为临床上常用的心肌损伤血清标志物，为心肌损伤相关疾病的主要诊断依据[19]。NT-pro BNP是近年来应用于临床的一种新型心肌损伤血清标志物，是CHF诊断、疗效评估、预后分析等的重要参考标志物[20]。

目前，临床上对于CHF主要采用药物治疗。利尿剂、β受体拮抗剂、肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂等为临床上抗心力衰竭常用药物，但其疗效有待于进一步提高。CHF患者可见脑啡肽酶（NEP）异常升高，NEP是一种降解脑利钠肽（BNP）、心房钠尿肽（ANP）、C型利钠肽（CNP）、缓激肽、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ等诸多肽类的重要物质，NEP抑制剂能够降低BNP、ANP、CNP、缓激肽等的降解，可发挥利尿、利钠以及扩张血管等作用，具有降低心脏负荷的功效。然而其亦可导致血管紧张素Ⅰ、Ⅱ的异常升高，使其有利作用被抵消。沙库巴曲缬沙坦钠对血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）具有双效抑制功效，能够同时发挥利钠、利尿、扩张心血管、预防与逆转心室重塑的作用，弥补了NEP抑制剂的上述不足。因此，沙库巴曲缬沙坦钠具有一定的逆转心室重塑、延缓CHF病情进展的作用，对于降低CHF的临床死亡率，改善患者预后具有积极作用。

本研究结果表明，治疗后两组患者NT-pro BNP、cTnⅠ低于治疗前，6MWT长于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦钠组NT-pro BNP、cTnⅠ低于贝那普利组，6MWT长于贝那普利组，提示贝那普利与沙库巴曲缬沙坦钠均可减轻CHF患者的心肌损伤，提高活动耐力，但沙库巴曲缬沙坦钠的效果更为理想。治疗后，两组患者LVESV、LVEDV低于治疗前，LVEF、CO高于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦钠组LVESV、LVEDV低于贝那普利组，LVEF、CO高于贝那普利组，提示沙库巴曲缬沙坦钠治疗CHF能够进一步改善患者心功能。治疗后，两组患者IVST、LVPWT、LVMI低于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦钠组低于贝那普利组，提示沙库巴曲缬沙坦钠能够在一定程度上逆转CHF患者的心室重塑，延缓病情进展。治疗后，两组患者ICAM-1、TNF-α、IL-33低于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦钠组低于贝那普利组，提示沙库巴曲缬沙坦钠可有效减轻CHF患者的炎症应激反应程度，对于延缓CHF病情进展具有重要意义。两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示沙库巴曲缬沙坦钠作为新型抗心力衰竭药物应用安全性良好。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠能够通过减轻心肌损伤发挥减轻炎症应激反应程度，改善CHF患者心室重塑及心功能，从而提高患者活动耐力，且用药安全可行。