皮肤涂抹雌二醇凝胶对多次人工流产术后患者的治疗效果*

周琼， 王少帅

(华中科技大学附属同济医院 妇产科， 湖北 武汉 430000)

人工流产手术后患者会出现月经失调、盆腔感染等并发症[1]，尤其是多次流产患者，反复宫腔操作使宫腔黏连、薄形子宫内膜的发生率明显升高[2-3]。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)为短效避孕药，能在一定程度上调节内分泌生殖轴功能促进患者术后的恢复进程，但其所含孕激素对子宫内膜的生长有一定的抑制作用[4-5]，对多次人工流产术后恢复治疗存在局限性；直接补充雌激素，可能更有效地修复子宫内膜，对宫腔粘连等并发症起到一定的预防作用[6]。雌激素可经口服、皮肤、阴道、注射、鼻黏膜等途径给药，其中，从皮肤吸收更接近于自然状态下雌激素的分泌方式，但其对多次人工流产术后恢复治疗的效果尚未完全明确[7]。本研究采用前瞻性随机对照试验，观察皮肤涂抹雌二醇凝胶对多次人工流产术后患者恢复治疗的临床疗效，为临床用药的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年7月—2019年7月行人工流产术、并且有多次人工流产史的220例患者为研究对象。纳入标准：(1)妊娠试验为阳性、盆腔彩超提示为正常宫内早孕、孕周<12周、人工流产次数≥2次；(2)年龄≥18岁；(3)孕前3个月内月经周期无异常；(4)孕前半年内未服用任何口服避孕药、且无相关药物禁忌证；(5)孕前3个月内未行宫腔操作；(6)患者知晓并签署知情同意书。排除标准：(1)伴其他妇科疾病；(2)有严重的心肝肾功能不全或凝血功能异常；(3)有血栓病史；(4)精神状态、认知功能异常不能配合治疗过程；(5)基础资料、临床资料不完整或缺失;(6)有吸烟史。按照随机数字表法结合随机分配方案隐匿法将220例研究对象随机分为雌二醇凝胶组和常规组，每组110例。研究期间，雌二醇凝胶组2例失访，常规组5例失访。

1.2 治疗方法

所有患者均由同一名医师行负压吸引人工流产术，术后2组均给予头孢曲松(上海上药新亚药业有限公司，国药准字H31020071，0.5 g，3 d)、益母草胶囊(沈阳永大制药有限公司，国药准字Z10950067，0.35 g，7 d)、屈螺酮炔雌醇片Ⅱ(商品名优思悦，拜耳医药保健有限公司，国药准字H 20140972，每片含炔雌醇0.02 mg、屈螺酮3 mg，1片/d，28 d为1个周期，共治疗3个周期)进行基础治疗。雌二醇凝胶组在术后48 h给予雌二醇凝胶[健民集团叶开泰国药(随州)有限公司，国药准字H20051153，40 g ∶24 mg]皮肤涂抹，2.5 g/次，每日2次/d，涂抹部位包括胳膊、臀部的上部、下腹部、腰部、大腿，治疗21 d；停药7 d后开始第2个周期，共使用3个周期(28 d为1个周期)，不使用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)。2组均观察3个周期。

1.3 观察指标

1.3.1血清雌二醇、雌酮水平、子宫内膜厚度及子宫内膜螺旋动脉血运情况 所有患者均于术前、术后48 h、治疗(21±1)d时分别采集空腹静脉血3 mL，采用化学发光法(上海罗氏诊断试剂公司)检测血清雌二醇、雌酮的水平，检测仪器为化学发光检测仪(ReadMax 1000，上海闪谱生物科技有限公司)；于治疗(21±1)d、治疗3个周期时分别采用彩色多普勒超声系统(ACUSON X300，德国西门子公司)检测子宫内膜厚度(双层)、子宫内膜螺旋动脉搏动指数及阻力指数。

1.3.2妇科及贫血情况 观察术后恶露时间、恶露量、术后月经复潮时间、月经周期复常率、月经量减少发生率及术后贫血发生率。贫血诊断为术后治疗(21±1)d时采集空腹静脉血，以血常规中血红蛋白(Hb)浓度为诊断依据[8]，即在我国海平面地区，成年女性(非妊娠)Hb<110 g/L即为贫血。

1.3.3并发症 在治疗3个周期后对2组患者行阴道三维彩超系统检查，统计2组患者术后相关并发症发生率(盆腔炎性疾病、宫腔粘连、薄型子宫内膜)，盆腔炎性疾病包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿及盆腔腹膜炎[9-11]。

1.3.4安全性评价 在治疗期间对2组患者进行血常规、肝肾功能检查，并对两组患者发生的不良事件发生情况进行统计对比，同时关注静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)事件的发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

两组人工流产手术后患者的年龄、体质量、婚姻情况、停经时间、孕次、人流次数等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组人工流产手术后患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 血清雌二醇、雌酮水平、子宫内膜厚度及子宫内膜螺旋动脉血运情况

术后48 h，两组患者血清雌二醇、雌酮水平均较术前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；雌二醇凝胶组治疗(21±1)d时的血清雌二醇、雌酮水平高于常规组(P<0.05)；治疗(21±1)d及3个周期时的子宫内膜厚度高于常规组，子宫内膜螺旋动脉搏动指数、阻力指数小于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2和表3。

表2 两组人工流产手术患者治疗前后血清雌二醇、雌酮水平比较Tab.2 Comparison of the levels of serum estradiol and estrone levels before and after treatment

表3 两组人工流产手术患者治疗前后子宫内膜厚度、子宫内膜螺旋动脉血运情况比较Tab.3 Comparison of endometrial thickness and endometrial spiral artery blood flow before and after treatment between two

2.3 术后妇科及贫血情况

结果显示，雌二醇凝胶组人工流产手术患者术后恶露时间、月经复潮时间短于常规组，恶露量低于常规组(P<0.05)；雌二醇凝胶组术后月经量减少发生率低于常规组(P<0.05)，两组患者月经周期复常率、术后贫血发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.4 术后并发症

雌二醇凝胶组人工流产手术患者术后并发症总发生率低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表4 两组术后月经恢复情况Tab.4 Comparison of postoperative menstrual recovery between two groups

表5 术后并发症发生率比较[n(%)]Tab.5 Comparison of postoperative complications rates between two groups[n(%)]

2.5 安全性评价对比

治疗期间，两组人工流产手术患者血常规、肝肾功能检查均在正常；2组患者治疗期间不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组人工流产手术患者不良事件发生率比较[n(%)]Tab.6 Comparison of the incidences of adverse events between two groups[n(%)]

3 讨论

近年来，因复发性流产、ET术后胚胎停育等原因进行反复人工流产术的患者比例明显增加。有研究表明，既往人工流产史≥2次的患者，早期流产率增加[12]，这可能与子宫内膜的损伤密切相关。反复的吸刮宫操作会造成子宫肌层的感染或子宫内膜血管的广泛破坏，以及子宫内膜干细胞的增殖分化障碍，从而使子宫内膜厚度变薄[13-14]，术后发生宫腔粘连、薄型子宫内膜等并发症的机率增加。防治方面，除了在操作时注意子宫内膜的保护，人流术后给予相应的药物干预以促进子宫内膜的修复是十分必要的。

高水平的雌激素可促进子宫内膜修复。研究表明，雌激素可调控VEGF、TGF-β、IGF-1等多种生长因子的表达，上调子宫内膜雌激素受体水平，刺激基质细胞及内膜细胞增殖，促进毛细血管生长，加速内膜裸漏部分上皮化，从而加速子宫内膜的生长，常用于预防和治疗宫腔黏连[15-18]。本研究采用的雌二醇凝胶为17β-雌二醇，其化学结构与机体天然雌激素一致，符合人体的生理特点，与子宫内膜的雌激素受体有很高的亲和力，生物利用度高，其对月经周期具有一定调节作用，进入机体后可有效改善患者血运情况[19-20]。本研究结果显示，在治疗3个周期后雌二醇凝胶组的子宫内膜厚度、雌二醇、雌酮水平均高于常规组，子宫内膜螺旋动脉搏动指数、阻力指数小于常规组，并且雌二醇凝胶组术后月经恢复情况好，术后并发症低于常规组，表明雌二醇凝胶能有效修复子宫内膜，改善人工流产患者术后血运情况，促进月经的恢复；同时雌二醇凝胶通过经皮给药方式，持续发挥药效，避免了口服给药时出现的生物利用度低、胃肠道中易失活及增加肝脏损伤的风险。本研究在治疗安全性比较中，2组患者不良事件均处于较低的水平，说明经皮雌激素应用并不增加VTE的风险。

综上所述，多次人流患者术后应用雌二醇凝胶具有较好的子宫内膜修复作用，可改善人工流产患者术后血运情况，促进月经恢复，降低术后并发症，安全性高，可为人工流产术后的干预治疗提供新的治疗思路。