3种促排卵方案对子宫内膜异位症患者妊娠结局的影响

孔祥红，徐玉萍

（安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230022）

子宫内膜异位症（endometriosis,EMS）在我国是妇科育龄期妇女导致不孕的常见疾病，严重影响患者的身心及生殖健康。患者常见临床表现为经期和/或非经期反复不规则下腹疼痛及受孕困难，其发病机理尚不明确[1]。有研究表明，EMS患者中并发不孕症的患病率达到30%～50%，不孕症患者之中EMS的患病率是25%～50%[2]。EMS合并不孕有多种治疗方式，其中，药物治疗只能稍改善症状，然而无法达到根治；手术能够清除病变，是最佳的选择，可提升生育能力，但在生殖方面的益处有限、复发率较高；辅助生殖技术（assisted reproductive technique,ART）可作为一种有效的选择以达到妊娠目的[3]。因此，探索如何为EMS患者选择合适的促排方案具有十分重要的临床意义。随着辅助生殖技术的不断发展，促排卵方案的更新进步，对于EMS患者目前较多研究报道均是采用超长方案或长方案进行促排卵[4-5]，因为长方案中的降调节可以抑制早发LH峰、使卵泡发育同步、减轻盆腔炎症及免疫反应。但此方案也存在一些争议，比如用药时间长，费用增加，卵巢过度刺激增加等[6]。本文据此选择临床诊断的子宫内膜异位症患者342例，主要以卵巢型子宫内膜异位症为主，回顾性分析3种不同促排方案的促排卵效果及首次冻胚移植结局的相关资料，拟为EMS患者选择合适促排方案提供理论依据和实践指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2021年4月于安徽医科大学第一附属医院生殖中心临床病例，共342例参与新鲜周期促排卵，其中286份参与首次冻胚移植。纳入标准为：①符合《妇产科学》第九版子宫内膜异位症诊断标准，确诊为子宫内膜异位症患者[7]；②年龄18～40岁；③基础FSH＜10，AFC＞5；④排除合并输卵管积水、卵巢肿瘤等，由于宫腔粘连，甲状腺疾病、子宫息肉等其他疾病所致不孕；⑤近3个月内未使用激素类药物、免疫抑制剂。

1.2 方法

1.2.1 患者分组根据不同的治疗方案分为超长方案组（A组，127周期）、长方案组（B组，143周期）和拮抗剂组（C组，72周期）。（1）超长方案：从患者来月经第1天到第3天，开始让患者皮下注射长效促性腺素释放激素激动剂（GnRH-a，如贝依3.75 mg），依据糖类抗原125（CA125）值，需达到＜25 u/mL，必要时间隔28～30 d后再注射1支，甚至连续注射2～3支，最后1次注射后30 d开始超促排卵。应用GnRH-a达到降调标准［（子宫内膜厚度≤5 mm、血清黄体生成素（luteinizing hormone,LH）≤5 mu/mL、雌二醇（estradion,E2）≤100 pg/mL）］后开始应用促性腺激素（gonadotropin,Gn）超促排卵；（2）长方案：从月经周期第19～21天皮下注射长效促性腺素释放激素激动剂（达菲林0.9～1.5 mg，依据患者体质量）降调节，14 d后达到降调标准（降调标准同前）后时开始使用Gn超促排卵。（3）拮抗剂方案。月经周期第2～3天开始使用Gn进行超促排卵。

1.2.2 超促排卵在符合启动标准后，根据患者年龄、基础性激素水平、窦卵泡数量以及体质量，给予相应剂量Gn启动。3种方案所用Gn有促卵泡激素：果纳芬（75 u）或普丽康（75 u）150～300 u启动，超排过程中根据卵泡发育情况以及激素情况[卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）、LH、E2、孕酮（progestrone,P）]调整Gn及拮抗剂剂量，必要时添加尿促性素（HMG,75 u）。拮抗剂方案中Gn应用第5～6天阴道超声监测卵泡及血清激素水平，在主导卵泡直径≥11～13 mm时开始注射及拮抗剂（醋酸西曲瑞克）0.25 mg/d，直至HCG注射日。

当有3枚以上大于17 mm或2枚以上大于18 mm主导卵泡时，给以人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,HCG）10 000 u扳机。36 h后经阴道超声引导下取卵，并在同一天采集丈夫精液，行IVF体外受精或单胞浆内精子注射（intracytoplasmic sperm injection,ICSI）。培养至第5天，冷冻可移植胚胎，准备后续解冻移植。

1.2.3 首次冻胚移植移植时根据CA125是否高于25 u/mL，决定是否降调后移植，如果降调，一般降调后1月行人工周期准备内膜。未降调者移植时，对于月经周期正常的患者于第11天返院监测排卵，行自然周期移植准备，排卵后第5天行胚胎移植。对于月经不规律患者，第3天口服补佳乐（根据既往内膜及药物反应选择补佳乐剂量）准备内膜，当内膜厚度大于8 mm，加用黄体酮转化内膜，加黄体酮后第5天行胚胎移植。

1.2.4 妊娠情况判断及相关计算公式胚胎移植后14 d检测血HCG阳性即为生化妊娠，移植后30 d行阴道超声检查显示有胚芽及原始心管搏动，为临床妊娠。后续定期电话随访患者怀孕和生产情况。观察指标及计算公式如下：囊胚形成率=囊胚数（D5/6）/获卵数（总数）×100%，2PN受精率=2PN数（总数）/获卵数（总数）×100%，生化妊娠率=生化妊娠周期数/移植周期总数×100%，临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期总数×100%，胚胎种植率=宫内孕囊总数/移植胚胎总数×100%，流产率=流产周期数/移植周期总数×100%，活产率=活产周期数/移植周期总数×100%，异位妊娠率=异位妊娠周期数/移植周期总数×100%。

1.3 统计学方法

使用SPSS19.0统计学软件分析。正态分布计量资料采用表示，用方差分析，若结果有显著性再进行两者之间q检验；计数资料用率表示，行χ²检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

3组患者的年龄、降调前CA125、体质指数（BMI）、基础FSH、基础E2、不孕年限及基础LH的相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 患者一般情况比较Table 1 Comparison of general situations of patients(±s)

表1 患者一般情况比较Table 1 Comparison of general situations of patients(±s)

项目年龄/a不孕年限/a BMI/（kg·m-2）基础FSH/（mu·mL-1）基础E2/（pmol·L-1）基础LH/（mu·mL-1）CA125/（u·mL-1）A组（n=127）29.94±3.40 2.61±1.78 20.98±3.83 6.98±1.80 163.68±89.58 4.88±2.06 40.52±34.11 B组（n=143）29.85±3.48 3.03±2.23 20.67±2.68 7.06±1.90 174.28±137.70 4.95±2.18 38.19±31.86 C组（n=72）30.11±3.33 2.63±1.88 21.11±2.14 7.03±1.78 175.99±120.8 5.01±2.23 41.36±37.67 P值0.860 0.170 0.540 0.950 0.700 0.920 0.770

2.2 促排卵情况

3组的Gn总剂量、Gn用药天数、获卵数及MII卵数差异有统计学意义（P＜0.05），C组Gn总剂量及Gn用药天数、获卵数及MII卵数低于A、B两组（P＜0.05），3组的囊胚数、2PN受精率及囊胚形成率的比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示拮抗剂组可获得同等效果的促排卵结局。见表2。

表2 促排卵情况比较Table 2 Comparison of ovulation induction

2.3 妊娠结局比较

3组的种植率、生化妊娠率、临床妊娠率、活产率及流产率等差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 妊娠结局比较Table 3 Comparison of pregnancy outcomes

3 讨论

EMS指子宫内膜腺体和间质种植在宫体以外的盆腹腔脏器表面或浸润生长，导致该部位病灶周期性流血，进而导致腹痛不适、生育力下降以及盆腹腔包块等。EMS为年轻女性临床上常见疾病，其特点为：病灶广谱、表现复杂、侵蚀性强和极易复发，同时需要一定水平性激素的支持。EMS诊断的金标准是腹腔镜手术。目前国内外学者认为腹腔镜检查是EMS诊断的最佳方法，但因其为有创性不宜作为常规筛查手段。针对EMS的诊断，目前进入通过了解患者的病史、临床表现、体征、充分查体和影像学资料（彩超、CT及磁共振）并联合生化指标（肿瘤标志物如CA125）等的新型诊断模式，以减少给患者带来不必要的卵巢功能损伤及延误诊断，错过最佳治疗时机[8-9]。

EMS引起不孕的机理复杂且不明确，可在妊娠的不同环节造成干扰，如卵泡的发育、排卵、受精卵的发育、运输、着床等，远比子宫内膜息肉或输卵管积水等其他原因引起的不孕更加复杂。以往多项研究[10-11]证实炎症免疫反应的激活与EMS的病情发展密切关联，如白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）和成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors,FGF）等炎症因子可刺激异位内膜生存、增生，并引起局部纤维组织增生、黏连，影响颗粒细胞的功能，降低卵子质量，影响受精率和胚胎发育情况，同时输卵管粘连，其拾卵、运送受精卵的功能受损，导致不易受孕。还有子宫内膜容受性的变化影响受精卵着床及发育，EMS患者子宫内膜的蛋白减少、基因差异性表达及异常免疫状态都与之相关。甚至可引起卵巢功能下降，进而影响卵巢窦卵泡的数量和质量，导致卵母细胞和胚胎质量受影响［12-13］，引起女性的生育力低下甚至不孕。

据统计，10%～25%的EMS合并不孕患者需要接受辅助生殖技术助孕治疗。近年来，EMS患者体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的临床妊娠率有了很大提高，但是仍然低于其他因素不孕患者。研究显示，不同促排卵方案对IVF-ET结局起着关键性作用。目前临床上治疗EMS不孕症患者的方案有期待治疗、药物/手术治疗、促排方案以及辅助生殖治疗。针对合并EMS的不孕患者接受IVF治疗时，常用的促排卵方案主要有超长方案、长方案和拮抗剂方案等。现阶段临床上很多专家及研究员表示，超长方案和长方案能在某种程度上改善IVF-ET的临床结果[14-15]。超促排卵前应用长效GnRh-a药物可以明显提高患者盆腹腔内环境，加大临床妊娠成功率。超长方案及长方案组利用GnRh-a降调节，是一种促性腺激素释放激素，可抑制卵巢正常的分泌功能，从而达抑制卵泡发育的功效，达到降调标准后再使用促排卵发育的药物，达到多个卵泡同时发育成熟的目的。吴泽璇等[16]在长方案及超长方案治疗子宫内膜异位症的研究中发现，前者对临床患者促排卵效果更优，可首先考虑。而本文研究中显示EMS患者使用GnRH-a降调节后，虽然和使用拮抗剂组相比临床妊娠率差异无统计学意义，但能够获得更多的获卵数和胚囊数。

近年来，拮抗剂方案在临床上应用越来越广泛，与长方案相比更加灵活方便并且显著降低OHSS的发生率，已经成为常用的选择。2007年Pabuccu等[17]的一项研究比较未经手术治疗的轻度EMS不孕患者使用长方案和拮抗剂方案促排卵结局，结果显示长方案组的获卵数和可利用胚胎数均显著高于拮抗剂组，但着床率和临床妊娠率组间差异均无统计学意义。2018年吴春香[18]研究中指出拮抗剂方案可应用于不同程度的子宫内膜异位症的超促排卵治疗，与长方案相比，妊娠结局相似，同时能减轻患者的经济负担和药物治疗时间。本文研究显示，促排卵情况中Gn总剂量、Gn用药天数、获卵数及MII卵数差异有统计学意义（P＜0.05），C组Gn总剂量及Gn用药天数明显低于另外两组，虽然其获卵数及MII卵数较其他两组少，但囊胚数、2PN受精率及囊胚形成率的三者比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），与国内外研究一致。同时研究也提示，在首次冻胚移植妊娠结局基本无统计学差异的情况下，拮抗剂组的Gn总剂量和Gn用药天数相对少，过程简单，同时也可以获得较高的囊胚形成率，表明对于EMS合并不孕患者，应用拮抗剂方案能获得与长方案相似的妊娠结局，而拮抗剂方案更加灵活方便，节约患者的时间和经济成本，有一定的临床意义。

综上，针对本研究所选临床诊断的EMS患者制定超促排卵方案时，拮抗剂方案用药少、历时短，患者的经济负担轻，但能获得几乎相同的超排效果及首次冻胚移植妊娠结局，可以尝试扩大样本量及设计更严格的随机对照试验研究，进一步证实该结论，为临床选择合适的超排方案提供更可靠的理论依据。