生长激素治疗儿童矮小症疗效及药效经济学分析

熊琴 晏伟钊 熊劼 欧阳颖

儿童矮小症是当前儿科较常见疾病，使用重组人生长激素（rhGH）治疗不同病因引发的儿童矮身材的临床疗效已获得业内广泛认同，对rhGH 治疗能改善患儿身高、提高终身高形成共识［1］。但由于儿童矮小症病因复杂、不同病因治疗疗效差异巨大，且rhGH 费用昂贵、需要皮下注射，治疗时间长，依从性差等，目前对生长激素的药效经济学评价较少。本研究旨在通过分析不同年龄不同病因矮身材儿童的疗效及用药费用情况，为患儿提供更优诊疗方案和更高经济效益。

1 临床资料

1.1 研究对象选取2018-06 至2021-6 珠海市妇幼保健院生长发育门诊确诊并使用rhGH 治疗的矮身材患儿105 例，分为生长激素缺乏组（GHD）和特发性矮小（ISS）组，其中GHD 组60 人，ISS 组45 人，各组又分为3.75-6 岁（n=38），7 岁到青春期前（n=42）、青春期（n=25）三个亚组。所有患儿均符合中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组2008 年制定的矮身材诊断标准。青春期分期：以Tanner 分期法为阶段划分依据。排除（1）男童9岁、女童8 岁前出现第二性征；（2）治疗期间骨龄闭合者；（3）未规律用药及定期随访者。

1.2 方法药物选择：使用长春金赛公司生产的重组人生长激素（商品名：赛增，规格：15 U/5 mg/3 ml/瓶），按近两年市场价每支606.62 元。给药剂量及疗程：GHD 给药剂量为0.7 U/kg/w，ISS 给药剂量为1.1 U/kg/w，青春期两组剂量为1.1 U/kg/w；给药时间：每晚睡前给药；给药途径：皮下注射；给药疗程：24 个月。按照3 个月间隔周期进行复查，登记患儿升高、体重、性发育情况，用药情况等数据。每3 个月检查患儿空腹血糖、甲状腺功能、IGF-1。每6 个月检查骨龄。

1.3 疗效评价指标（1）生长速率（GV）=两次随

访时间点身高的差值（cm）/时间间隔（月）×12，（单位cm/y）；（2）生长速率改变量（△GV）=治疗后随访时间点的生长速率-起始治疗时的生长速率（单位cm/y）；（3）身高改变量（△Ht）=治疗后随访时间点的身高-起始治疗时的身高；（4）年龄身高标准差积分（HtSDS）=（患儿身高、正常同年龄、同性别儿童身高的均值）/正常同年龄、同性别儿童身高的标准差（SD）；（5）骨龄身高标准差积分（HtSDSBA）=（患儿身高、正常同年龄、同性别儿童骨龄身高的均值）/正常同年龄、同性别儿童骨龄身高的标准差（SD）；（6）年龄身高标准差积分的改变量（△HtSDS）=治疗后随访时间点的身高标准差积分-起始治疗时的身高标准差积分；（7）骨龄身高标准差积分的改变量（△HtSDSBA）=治疗后随访时间点的骨龄身高标准差积分-起始治疗时的骨龄身高标准差积分；（8）骨龄落后程度=CA-BA，骨成熟度（BA/CA）；（9）用药6 月身高增加每cm 的药费=（0-3 月总费用+3-6 月总费用）/△Ht；GHD 组（ISS 组）：0-3 月总药费=初诊体重×13 周×0.7（注：ISS 组为1.1，青春期两组剂量均为1.1）×606.62/15；3-6 月总药费=随访3 月体重×13 周×0.7（注：ISS 组为1.1，青春期两组剂量均为1.1）×606.62/15（单位：元）；（10）用药12、18、24 个月身高增加每cm的药费以此类推。（备注：为了方便计算，我们每3个月约90 天按照13 周来计算，每支15 单位共计606.62 元。）

1.4 统计学分析应用SPSS 20.0 统计学软件进行分析，计量资料服从正态分布以（x±s）表示，不服从正态分布以中位数和四分位间距表示，计数资料以例数和百分数显示。三组间计量资料服从正态分布比较用ANOVA 检验，不服从整体分布用Kruskal-Wallis H 检验；GHD，ISS 患儿的治疗前后各时期的GV、HtSDS、IGF-1 等指标的变化采用重复测量的方差分析；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 GHD 组和ISS 组不同治疗时期生长参数的比较见表1。

表1 GHD 组和ISS 组不同治疗时期生长参数比较（x±s）

2.2 生长激素治疗各时期生长参数的变化情况见表2。

表2 生长激素治疗各时期生长参数的变化情况（n=105，x ± s）

2.3 不同年龄组患儿生长速率、身高及标准差、骨龄改变量的比较见表3。

表3 不同年龄组患儿生长速率、身高标准差、骨龄标准差及骨龄改变量的比较

2.4 生长激素药效经济学分析见表4。

表4 生长激素药效经济学分析

3 讨 论

儿童矮身材是儿科内分泌常见病，国内外学者研究表明，如不积极干预会严重影响到孩子以后的婚恋、就业、择偶等生活的方方面面［2，3］。目前治疗矮身材最有效的方法就是生长激素治疗。本研究结果显示：各年龄阶段使用rhGH 治疗后，△GV1 年大于△GV2 年，差异有统计学意义（P＜0.05），年龄越小，治疗后GV 越快，治疗头3 个月生长速率达峰值，之后递减，提示矮小症患儿越早治疗的效果更佳，治疗头3 个月GV 最快的原因可能是因为rhGH 治疗初期矮小患儿出现追赶生长的现象，然后进入相对稳定的生长阶段［4］。同时，本研究结果还显示使用rhGH 治疗后，骨龄成熟度的变化无统计学意义，提示rhGH 治疗不会加速或延缓骨龄的生长。任翼等［5］统计35 例GHD 患儿和26 例ISS 患儿，随访发现rhGH 治疗1 年后GHD 组的身高增加明显高于ISS 组；GHD 组的身高均值标准差积分为-2.06±0.31，低于ISS 组的-2.28±0.47。赵强等［6］发现经过rhGH 治疗后，GHD 组年生长速度由治疗前的（2.5±1.6）cm/y 增加到（11.5±2.2）cm/y；ISS 组年生长速度由治疗前的（3.4±0.6）cm/y增加到（11.2±2.1）cm/y，治疗后GV 明显增加，推测GHD 组疗效高于ISS 组原因可能与ISS 病因的异质性及复杂性导致个体疗效的差异性等有关，ISS患儿大多数GH 分泌正常，但活性不够，或GH 结构、功能异常，或受体浓度不够，导致组织对GH 敏感性下降，阻碍了GH 与靶组织受体的结合，使GH失去正常疗效，需要通过加大生长激素的治疗剂量来达到较好的治疗效果［7］。

目前生长激素费用昂贵，英国3-16 岁GHD 患儿的身高每增加1 cm 所需要的费用为2798 英镑；燕方龙等［8］随访发现矮小症患儿每增加1 cm 身高，使用rhGH 约为4102.9 元，但作者并未区分不同年龄、不同病因矮小症患儿，也没有将患儿体重变化纳入最终费用计算。本研究结果显示：3.75-6岁组、7 岁到青春期前、青春期组各对应时间点身高增加1 cm 的rhGH 费用逐渐增加，用药6、12、18、24 月身高每增加1 cm 所需要费用逐渐增加，提示越早使用生长激素，成本越低，效果越好。

综上所述，使用生长激素后无论是生长激素缺乏患儿还是特发性矮小患儿生长速率均明显提高，生长激素缺乏患儿使用生长激素后身高、生长速率、身高标准差积分明显高于同时期特发性矮小患儿，生长激素缺乏患儿使用生长激素疗效更好。目前生长激素费用昂贵，越早使用生长激素，费用越少，效果越好。