垂体降调节在慢性子宫内膜炎冻胚移植周期的探讨

潘孟茹 闫冬，2 邱绮 潘萍 张清学 李琳，*

慢性子宫内膜炎（chronic endometritis，CE）是一种局部的炎症性疾病，其特征是子宫内膜间质有异常的浆细胞浸润。近年来发现CE 与不孕不育、自然流产及反复种植失败（repeatedimplantationfailure，RIF）等关系密切［1］，在不孕患者中发病率为2.8-56.8%［2-3］，在RIF 患者中的检出率高达30.3%［4］。规范抗生素治疗可以显著提高患者自然受孕率，改善辅助生育助孕（assisted reproductive technology，ART）治疗周期的妊娠结局。然而，在临床观察中部分CE 患者即使经过规范抗生素治疗仍不能获得成功妊娠。垂体降调节激素替代治疗（hormone replace treatment，HRT）方案是在常规HRT 周期的内膜准备方案前使用长效促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）行垂体降调节预处理。本研究拟回顾性分析垂体降调节HRT 的内膜准备方案对慢性子宫内膜炎患者冻胚移植（frozen embryo transfer，FET）妊娠结局的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料回顾性收集2017 年1 月至2020年1 月因不孕症在中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心行助孕治疗的患者。纳入标准为：（1）年龄≤42 岁；（2）符合慢性子宫内膜炎诊断标准［5-6］，并经过规范抗生素治疗；（3）采用垂体降调节HRT 行FET 的内膜准备方案；排除标准为：（1）供精或PGT 助孕周期；（2）子宫腺肌症或子宫内膜异位症；（3）未经处理的输卵管积液、子宫内膜息肉、子宫粘膜下肌瘤等。本回顾性研究通过医院伦理委员会的审查（编号：SYSEC-KY-KS-2021-137），经批准可豁免知情同意。

1.2 研究方法垂体降调节HRT 方案：患者于月经第2-3 天给予注射用醋酸曲普瑞林3.75 mg 肌肉注射或注射用亮丙瑞林微球3.75 mg 皮下注射后28 天，口服戊酸雌二醇2-3 mg/次，2 次/天，定期超声检查子宫内膜厚度，根据检查结果调整用药，当内膜厚度≥8 mm，戊酸雌二醇应用≥10 天后，给予孕激素转化内膜后3 天或5 天行FET。

1.3 研究指标观察垂体降调节HRT 方案在CE患者冻胚移植周期的妊娠结局，包括活产率、临床妊娠率、生化妊娠率、胚胎着床率和流产率等，并与既往移植周期比较。

1.4 统计学方法数据用SPSS 25.0 分析。定量资料用（x±s）或M（Q1，Q3）表示，行t检验或Wilcoxon 秩和检验。定性资料用百分比表示，行χ2检验。P＜0.05 时差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 141 例CE 患者的临床资料141 例CE 患者的平均年龄为（33.90±4.50）岁，平均体重指数（body mass index，BMI）为（21.87±3.13）kg/m2。既往促排卵方案中长方案占59.57%，拮抗剂方案占35.46%，其他方案占4.96%。

2.2 141 例CE 患者既往周期和本周期总结141例CE 患者既往移植周期，包括新鲜移植69 例（48.94%）、自然周期FET 28 例（19.86%）、诱发排卵 周 期FET 7 例（4.96%）、HRT FET 28 例（19.86%）、垂体降调节HRT FET 9 例（6.38%）。既往周期的妊娠结局为生化妊娠12 例（8.51%），未妊娠129 例（91.49%）。移植胚胎类型比较，既往周期移植的卵裂期胚胎率高于本周期（见表1）。移植胚胎质量比较，既往移植周期中优质胚胎率占58.20%，其中卵裂期优胚率占65.52%，囊胚期优胚率占42.42%；本冻胚移植周期中优质胚胎率占34.30%，其中卵裂期优胚率占44.54%，囊胚期优胚率占24.39%。本冻胚移植周期的临床妊娠率为44.68%、生化妊娠率为53.19%、胚胎着床率为33.47%、流产率为22.22%、活产率为34.75%。

表1 141 例CE 患者既往周期和本周期总结

2.3 年龄对CE 患者冻胚移植妊娠结局的影响≥35 岁组的BMI 高于＜35 岁组（见表2）。移植胚胎质量比较，＜35 岁组中优质胚胎率占29.93%（41/137）、卵裂期优胚率占31.25%（20/64），囊胚期优胚率占28.77%（21/73）；≥35 岁组中优质胚胎率占40.00%（42/105）、卵裂期优胚率占60.00%（33/55），囊胚期优胚率占18.00%（9/50）。妊娠结局比较，＜35 岁 组 的 胚 胎 着 床 率 高 于≥35 岁 组（P＜0.05），两组间的临床妊娠率、生化妊娠率、流产率、活产率均无统计学差异（P＞0.05）（见表2）。

表2 年龄对CE 患者冻胚移植妊娠结局的影响

2.4 既往妊娠丢失史对CE 患者冻胚移植妊娠结局的影响有妊娠丢失史组和无妊娠丢失史组的年龄、BMI、子宫内膜厚度、移植胚胎数等无差异。移植胚胎质量比较，无妊娠丢失史组中优质胚胎率占31.07%（55/177），卵裂期优胚率占41.38%（36/87），囊胚期优胚率占21.11%（19/90）；有妊娠丢失史组中优质胚胎率占43.08%（28/65），卵裂期优胚率占53.13%（17/32），囊胚期优胚率占33.33%（11/33）。妊娠结局比较，无妊娠丢失史组的胚胎着床率、生化妊娠率均高于有妊娠丢失史组（P＜0.05），两组间的临床妊娠率、流产率和活产率无差异（P＞0.05）（见表3）。

表3 有无妊娠丢失史CE 患者冻胚移植的妊娠结局

3 讨 论

目前，国内外公认的治疗CE 的方法是口服抗生素。然而，部分CE 患者即使经过规范抗生素治疗，其助孕治疗的妊娠结局仍较差。近年来，垂体降调节HRT 方案在临床上的应用逐渐增多，可能改善子宫内膜异位症或反复种植失败患者的妊娠结局，其可能的作用机制为抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，避免早发黄体生成素（luteinizing hormone，LH）峰和意外排卵，有助于保持子宫内膜和胚胎植入的同步化，也可能与能量代谢、免疫反应和改善子宫局部血流灌注等有关。因此，我们回顾性分析141 例CE 患者行垂体降调节HRT 的内膜准备方案的妊娠结局，结果发现垂体降调节HRT 后CE 患者的临床妊娠率为44.68%、活产率为34.75%，提示了垂体降调节HRT 的内膜准备方案在CE 患者中可取得较好的妊娠结局。

我们进一步探究了年龄和既往妊娠丢失史对CE 患者垂体降调节HRT FET 后妊娠结局的影响，结果表明＜35 岁组的胚胎着床率高于≥35 岁组，无妊娠丢失史组的胚胎着床率高于有妊娠丢失史组。此外，与≥35 岁组相比较，＜35 岁组的活产率高，流产率低，但差异无统计学意义。无妊娠丢失史组的生化妊娠率高于有妊娠丢失史组；无妊娠丢失史组的临床妊娠率较有妊娠丢失史组有升高的趋势，但其差异无统计学意义，这可能是由于无妊娠丢失史组的优质胚胎率低。我们推测，年龄≥35 岁和有妊娠丢失史的CE 患者可能会由于其他原因导致胚胎着床失败，例如宫腔操作史导致的宫腔粘连、子宫内膜免疫环境改变以及合并免疫系统疾病等。因此，年龄＜35 岁和无妊娠丢失史的CE 患者是垂体降调节HRT 内膜准备方案可能的获益人群。

总之，垂体降调节HRT 的内膜准备方案可能改善CE 患者的妊娠结局，尤其是年龄＜35 岁和无妊娠丢失史的人群。由于本研究样本量有限且为自身前后对照的回顾性研究，将来我们需进一步扩大样本量以及开展临床前瞻性研究。