基于数据挖掘的中药复方治疗乳腺癌的用药规律分析

李跃文，李雪珠，安丽景，李中玉*

1河南省中医院，郑州 450002；2郑州市妇幼保健院，郑州 450012

乳腺癌作为常见的恶性肿瘤之一，其发病和死亡率居我国妇科恶性肿瘤首位，且发病更趋向年轻化，严重威胁女性患者的身心健康。目前，乳腺癌的临床治疗手段主要有手术治疗、放化疗、靶向治疗等，取得了一定疗效［1］，但可能引起肝功能损伤、胃肠道反应、骨髓抑制等多种不良反应。中医将乳腺癌归为“石痈”“妒乳”“乳岩”等范畴，多表现为情志失调、气滞血瘀、正气不足等。中医通过疏肝理气、化瘀散结、扶正祛邪等改善患者体质，可有效提高乳腺癌患者的临床疗效和免疫功能，降低血清肿瘤标志物水平、不良反应发生率和肿瘤复发率。临床研究［2-4］表明，联合中药治疗乳腺癌可增强患者免疫力、降低化疗药物不良反应发生风险等，但目前尚无临床用药规律的相关分析。基于此，本研究在真实世界研究的基础上，结合数据挖掘探讨治疗乳腺癌的核心中药及组方规律，为其临床遣药组方提供可靠证据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以“乳腺癌” “乳癌（乳岩）” “乳腺肿瘤” “中医” “中药” “随机对照试验”等为关键词在中国知网（CNKI）、维普资讯（VIP）和万方等中文数据库中进行检索；以“breast cancer” “traditional Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“RCT”等为关键词在The Cochrane Library、EMbase、PubMed等外文数据库中检索，收集中药复方治疗乳腺癌的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）文献。检索时间为建库至2022年1月。排除标准：①非RCT文献。②重复发表的文献。③研究对象合并严重并发症或其他疾病的文献。④采用中药单体及中成药治疗的文献。

1.2 数据的录入与处理

由一人建立Excel 数据表，对文献涉及中药复方进行单味中药的药物名称、性味归经、使用频次等信息的录入。参照《中药学》（第十版）［5］和《中国药典》（2020版）［6］，由第二人对药物名称、性味归经等进行规范化处理。

1.3 统计学方法

采用Excel 2019软件对文献中涉及的中药进行频次、性味、归经等统计分析；采用Cytoscape 3.7.2软件，基于拓扑学属性筛选出核心中药；采用IBM SPSS Modeler 18软件进行核心中药关联规则分析，设置条件为支持度≥10%、置信度≥50%，筛选支持度前20项中药组合；利用Cytoscape 3.7.2软件构建关联规则展示图，节点大小代表中药应用的频次，线条大小表示关联的紧密程度；采用IBM SPSS Statistics 23软件进行因子分析，获取特征值＞1的公因子。

2 结果

2.1 涉及中药频次、性味归经分析

经筛选得到53篇文献，共涉及102首方剂、178味中药，累计应用频次为1398次。应用频次最多的3类药物分别为补虚药、清热药、活血化瘀药，详见表1。涉及中药的药性以温、寒、平为主；药味大多为甘、苦、辛；归经以入肝、脾、胃经为主（见图1）。

表1 治疗乳腺癌中药复方的中药种类及频次分析

2.2 核心中药筛选

利用Cytoscape 3.7.2软件中的CytoNCA插件，根据节点的度中心性（degree centrality，DC）、介度中心性（betweenness centrality，BC）、接近中心性（closeness centrality，CC）等拓扑学属性，经2次筛选得到16味核心中药，分别为白术、黄芪、甘草、茯苓、柴胡、莪术、白芍、当归、党参、陈皮、白花蛇舌草、熟地黄、淫羊藿、半夏、山茱萸、香附。核心中药相互作用网络见图2，应用频次、常用剂量等分析见表2。

图2 基于拓扑学属性筛选治疗乳腺癌中药复方的核心中药

2.3 核心中药关联规则分析

关联规则分析结果表明，白术、黄芪、茯苓、白花蛇舌草、柴胡、陈皮、莪术等中药不仅应用频次较高，且相互之间关联程度也较高，为治疗乳腺癌的高频中药。见表3、表4及图3。

图3 治疗乳腺癌中药复方的核心中药关联规则展示图

表3 治疗乳腺癌中药复方的2味核心中药关联规则分析

表4 治疗乳腺癌中药复方的核心中药关联规则分析

2.4 因子分析

KMO检验和Bartlet’s球形检验结果为KMO=0.559、P=0，表明各变量间存在相关性，可以开展因子分析。选择最大方差法旋转，得到6个初始特征值＞1的公因子，累积因子贡献率为70.931%，见表5。通过Kaiser全体旋转法旋转后空间中的成份图见图4。

表5 治疗乳腺癌中药复方中药的因子分析

图4 治疗乳腺癌中药复方旋转后空间中的成份图

3 讨论

对53篇关于乳腺癌的临床研究文献中应用的102首方剂进行分析，涉及中药178味，累计应用频次达1398次，多为补虚药、清热药、活血化瘀药、利水渗湿药等，涉及中药的药性以温、寒、平为主；药味大多为甘、苦、辛；归经以入肝、脾、胃经为主。《外科正宗》曰：“忧郁伤肝，思虑伤脾……出血则臭，其时五脏俱衰，四大不救，名曰乳岩”［7］。故其病机为寒热错杂、虚实夹杂。乳房为阳明胃经所司，乳头为厥阴肝经所属。肝气舒展，促进脾胃的运化功能和情志的调畅，脾气升发，使中土干燥不为痰湿所困，辛既能散行又可燥湿；味厚伤气，饮冷耗气，乳腺癌患者饮食当以平性为佳。乳腺癌的治疗应佐以咸寒苦甘法，咸软坚散结、寒清热解毒、苦燥湿坚阴、甘和缓补虚，性味功效结合可增强疗效［8］。这些用药特点与乳腺癌的病因、病位不谋而合。

针对乳腺癌肝郁脾虚、气滞血瘀的证候，治疗应以疏肝健脾、化痰散结为主。本研究经筛选得到白术、黄芪、茯苓、柴胡、莪术等16味核心中药。其中，香附、柴胡可疏肝解郁、调达肝气，香附挥发油抗肿瘤作用显著［9］；柴胡皂苷可抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖、促进细胞凋亡［10］。乳腺癌化疗期间易致气血虚弱、脾肾受损，加用黄芪、党参以扶正气。白芍、山茱萸可收敛肝阴、补益肝肾，白芍提取物具有雌激素样作用，可通过改善肝气逆证大鼠海马区雌激素受体β、5羟色胺转运体mRNA表达而调节烦躁易怒等负面情绪［11］；山茱萸补益肝肾，收涩固脱。肝体虚而当补阴血，当归补血活血，可协助白芍补阴养肝；熟地黄可下调乳腺癌组织中CD90表达水平、抑制癌细胞增殖［12］。白术、茯苓可健脾益气、燥湿利水，白术内酯Ⅱ可通过激活Nrf2/ARE通路进而降低乳腺癌患病率和肿瘤体积［13］；茯苓酸可通过调节Cycline D1、Cycline E、p53等蛋白的表达水平，加速乳腺癌细胞的死亡［14］。临床常用传统经方（如参苓白术散［15］、补中益气汤［16］、四君子汤［17］等）治疗乳腺癌疗效显著。陈皮、半夏之二陈汤燥湿化痰，白花蛇舌草通过下调基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein 9，MMP-9）和细胞间黏附分子-1的表达，抑制乳腺癌MCF-7细胞转移并诱导其凋亡［18］；莪术有行气破血、消积止痛之功，马春兰等［19］研究发现莪术的活性成份可降低JAK2、STAT3磷酸化的表达，抑制癌细胞增殖。

高频中药关联规则分析结果显示，二联用药组合按照支持度由高到低依次为白术-黄芪、白术-茯苓、白术-柴胡等，支持度最高的三联药物组合为白芍-柴胡-白术。因子分析共提取到6个公因子：F1组中，黄芪、莪术具有化瘀散结、补益气血的功效，该药对可通过上调PTEN基因而抑制人乳腺癌细胞的增殖［20］。此外，白花蛇舌草能抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖，有抗癌解毒之功［21］。F2组中，甘草、陈皮、半夏是六君子汤中的主要药味，临床上常用于治疗乳腺癌术后脾胃气虚证［22］。F3组中，柴胡、白芍为逍遥散、四逆散、柴胡舒肝散等经典名方的药物组合，可用于治疗肝郁脾虚型乳腺癌［23］。F4组中，白术、茯苓为参苓白术散的药物组成，常用于治疗化疗后脾虚水肿证［24］。F5组中，当归、熟地黄为四物汤、益气养荣汤等经典方剂的药物组成，常用于治疗气血虚弱型乳癌［7］。F6组中，淫羊藿、山茱萸、香附三药共奏补益肝肾、敛肝滋阴、疏肝解郁之效，可治肝肾亏虚证［25］。

综上所述，本研究对52篇文献中涉及中药组方进行性味归经、核心中药筛选、关联规则及因子分析，初步系统梳理阐释了中医治疗乳腺癌的中药组方规律。建议临床研究者严格按照RCT相关报告规范，开展更高质量的研究，进而为乳腺癌临床治疗的遣药组方提供更强有力的证据。