金龙胶囊联合放化疗对脑胶质瘤手术患者T淋巴细胞亚群及预后的影响

吴开丽，程前

1信阳市中心医院神经外科，信阳 464000；2河南科技大学第一附属医院神经外科，洛阳 471000

脑胶质瘤是一种常见的颅脑恶性肿瘤，发病率约占颅内肿瘤的40%～50%，主要由神经外胚层衍化而来的胶质细胞浸润性生长，破坏脑组织而形成，其发病率随着年龄的增长逐年递增［1］。目前，临床上治疗脑胶质瘤的主要手段为手术切除，即在保障神经功能的前提下尽可能地切除肿瘤。脑胶质瘤组织与正常脑组织并无明显的界限，术后易残留肿瘤组织，故为遏制肿瘤病灶进展，术后常需进行放射治疗［2-3］。但常规放射治疗引起的不良反应较难处理。因此，研发一种高效、低毒的药物，对治疗脑胶质瘤至关重要［4］。金龙胶囊由鲜守宫、鲜金钱白花蛇、鲜蕲蛇组成，含有生理活性多肽、核苷酸、淀粉酶、蛋白水解酶等多种活性成份，具有抑制肿瘤生长、抑制肿瘤血管生成、调控细胞周期、诱导细胞凋亡等药理作用［5］。解一舟等［6］的研究提示，金龙胶囊粗多糖和粗蛋白可抑制脑胶质瘤生长，且在研究剂量下未发现明显的不良反应。然而，目前金龙胶囊在脑胶质瘤中的应用仍停留在动物或细胞水平上，临床应用较少。因此，本研究通过分析金龙胶囊联合放化疗的临床疗效、T淋巴细胞亚群、血清肿瘤标志物以及不良反应发生情况等，分析金龙胶囊对脑胶质瘤患者的影响，以期为临床治疗脑胶质瘤提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年3月～2021年3月本院收治的106例脑胶质瘤患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组53例。观察组：男性26例，女性27例；年龄30～54岁，平均年龄（42.57±5.19）岁。对照组：男性30例，女性23例；年龄30～56岁，平均年龄（43.26±5.53）岁。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准（伦理批件号：Xyszxyy2019123c）。本研究患者及家属知情并签署知情同意书。

纳入标准：①接受手术治疗，且依据《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》［7］，经组织病理学检验确定为脑胶质瘤者。②术后进行放化疗者。③未发生远处转移者。④年龄18～80岁者。

排除标准：①合并脑部其他疾病者。②生命体征不稳定者。③合并心脑血管疾病者。④合并器质性疾病者。⑤合并严重感染者。⑥合并其他恶性肿瘤者。⑦复发性脑胶质瘤患者。⑧行病灶活检者。

1.2 研究方法

两组患者入院后均在手术切除后的4周内进行放化疗。术前影像学显示的病灶部位为肿瘤区（gross tumor volume，GTV），GTV向外扩2.0～3.0cm为临床靶区（clinical target volume，CTV），CTV向 外 扩0.3～0.5cm 为 计 划 靶 区（planning target volume，PTV）［8］。每次放射剂量为2Gy，qd，1周5次，持续6周，总剂量合计60Gy。放疗开始的第1天同步进行化疗，即口服替莫唑胺胶囊（苏州特瑞药业股份有限公司，国药准字H20223522，规格20mg）75mg/m2，qd，6周后停药。对照组在放化疗基础上给予常规对症处理，如患者出现胃肠道反应则给予相关药物以减轻恶心呕吐症状。观察组在对照组治疗基础上口服金龙胶囊（北京建生药业有限公司，国药准字Z10980041，规格0.25g）1g，tid，连续服用3个月。

1.3 观察指标

（1）T淋巴细胞亚群情况：治疗前、治疗3个月后，采用CytoFLEX LX流式细胞仪（贝克曼库尔特有限公司）测定两组患者CD3+、CD4+和CD8+水平，并计算CD4+/CD8+的比值。（2）血清肿瘤标志物情况：治疗前、治疗3个月后，采用化学发光免疫分析法［ADVIA Centaur XP全自动化学发光免疫分析仪（西门子公司）］测定两组患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、 糖 类 蛋 白 153（carbohydrate antigen 153，CA153）水平；采用酶联免疫吸附法［VEGF试剂盒，生工生物（上海）股份有限公司］测定血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。（3）临床疗效：治疗3个月后，评估两组患者的临床疗效。根据《肿瘤放射治疗学》［9］的评估标准，将疗效评价分为：①完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶消失时间超过1个月。②部分缓解（partial response，PR）：病灶体积缩小50%，维持时间至少超过1个月。③疾病稳定（stable disease，SD）：病灶缩小不超过50%，增大不超过25%，且无新病灶出现。④疾病进展（progressive disease，PD）：病灶无缩小，病灶体积增加超过25%或有新病灶出现。客观缓解率（objective response rate，ORR，%）=（CR+PR）病例数/总病例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR+PR+SD）病例数/总病例数×100%。（4）不良反应发生情况：根据常见不良反应事件评价标准4.0版本（CTCAE v4.0）［10］记录两组患者治疗期间不良反应发生情况（见表1）。（5）生存情况：治疗结束后对患者进行为期1年的随访，比较两组患者的1年总生存率（overall survival，OS）。

表1 常见不良反应事件评价标准（4.0版本）［10］

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据统计学分析。计量资料以±s表示，组间用独立样本t检验，组内采用配对样本t检验。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验进行比较；等级资料采用秩和检验；生存曲线用Kaplan-Meier法绘制，采用Log-rank检验进行比较。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者临床分期、肿瘤部位、肿瘤切除程度等基线资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。见表2。

表2 两组患者基线资料比较 n=53

2.2 治疗前后两组患者T淋巴细胞亚群比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值比较无统计学差异。治疗3个月后，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均降低，且观察组高于对照组（P＜0.05）；两组CD8+水平均升高，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较 n=53，x±s

2.3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物比较

治疗前，两组患者血清CEA、CA153和VEGF水平比较无统计学差异。治疗3个月后，两组血清CEA、CA153和VEGF水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者血清肿瘤标志物水平比较 n=53，x±s

2.4 两组患者临床疗效比较

治疗3个月后，观察组ORR（67.92%）高于对照组（41.51%）；观察组DCR（88.68%）高于对照组（73.58%，P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者临床疗效比较 n=53，n（%）

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

观察组不良反应总发生率（47.17%）低于对照组（62.27%，P＞0.05）。见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较 n=53，n（%）

续表

2.6 两组患者生存情况比较

两组随访1年均无失访患者。观察组患者1年内有10例患者死亡，OS为81.13%；对照组患者1年内有23例患者死亡，OS为56.60%；两组患者OS比较具有统计学差异（χ2=7.993，P=0.005）。见图1。

图1 两组脑胶质瘤患者OS曲线

3 讨论

脑胶质瘤呈浸润性生长，与脑部正常组织的边界不明显，手术治疗无法完全切除病灶组织。为了提高疗效，术后需进行放化疗治疗，以巩固手术的效果及延长患者寿命［11］。但由于脑胶质瘤对放化疗的敏感性较差，术后放化疗对脑胶质瘤残留病灶的清除效果并不理想，且术后远期疗效不佳［12］。金龙胶囊是一种现代鲜药制剂，其制备采用低温冷冻技术，可以最大限度地保留有效活性成份［13］。杨通印等［14］研究提示，金龙胶囊联合新辅助化疗治疗可以抑制乳腺癌患者的多药耐药，提高乳腺癌新辅助化疗的疗效，减少不良反应。本研究中，观察组ORR和DCR均高于对照组，提示金龙胶囊联合放化疗可提高脑胶质瘤患者的临床疗效。此外，董亚楠等［15］将金龙胶囊用于治疗中晚期宫颈癌，发现金龙胶囊对中晚期宫颈癌患者具有较好的临床疗效，且安全性较高。提示金龙胶囊可以抑制肿瘤的发生和进展，补充机体所需生物活性因子，调节机体生理功能，提高临床疗效［16］。

Kobayashi等［17］研究报道，脑胶质瘤患者在放化疗过程中存在T淋巴细胞亚群功能失调的现象。CD3+淋巴细胞代表细胞免疫的总水平，CD4+起辅助免疫作用，CD8+抑制其他免疫细胞的免疫应答，共同维持免疫系统平衡，在免疫系统中发挥着重要作用；CD4+/CD8+比值可反映细胞的免疫功能，数值越低，代表机体越易发生肿瘤［18-19］。本研究中，治疗3个月后，观察组CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值高于对照组，而CD8+水平低于对照组，提示在放化疗过程中给予金龙胶囊治疗可减轻放化疗引起的免疫抑制作用。放化疗在脑胶质瘤治疗中发挥关键作用，尽管其可杀灭肿瘤细胞，但对正常免疫系统也产生了一定的影响［20］。金龙胶囊可提升机体免疫相关细胞的活性，减轻免疫抑制，进而表现出较好的临床疗效［21］。CEA和CA153是肿瘤的非特异性标志物，其水平升高往往提示肿瘤增殖［22］；VEGF可作用于内皮细胞并促进增殖，进而生成肿瘤新生血管［23］。本研究中，治疗后观察组CEA、CA153和VEGF水平低于对照组，提示金龙胶囊联合放化疗对下调血清肿瘤标志物水平效果更佳。这可能与金龙胶囊抑制肿瘤生长、调控细胞周期及抗肿瘤血管生成作用有关。在本研究中，两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异，不良反应大多为1～2级且可控，提示金龙胶囊安全性较高。此外，随访1年后，观察组OS高于对照组，提示金龙胶囊联合放化疗可提高患者1年生存率。这可能与金龙胶囊减轻免疫抑制、下调血清肿瘤标志物水平等有关。本研究也存在一定局限和不足，如样本量较小、患者均为本院病例等，未来应进一步增大样本量、开展多中心研究来证实此结论。

综上所述，对脑胶质瘤手术患者而言，金龙胶囊联合放化疗的临床疗效更佳，能够减轻免疫抑制作用，降低血清肿瘤标志物水平且安全性更高，对提高患者生存率有积极意义。