妊娠期肝内胆汁淤积症的围产结局分析

梁紫燕 谭小华 石碧君 贾春宏 黄 仪 崔其亮

广州医科大学附属第三医院儿科(广州 510150)

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是妊娠中、晚期特有的并发症，ICP对孕妇本人影响较小，主要表现为妊娠中晚期没有皮损的皮肤瘙痒，可合并轻度黄疸，血清生化可出现转氨酶和胆红素的轻中度升高和总胆汁酸(total bile acid，TBA)的升高。但ICP对胎儿影响较大，可发生胎儿窘迫、妊娠晚期不可预测的胎儿突然死亡、新生儿窒息、早产等不良围产结局[1- 2]。有报道指出，ICP是发生早产的重要相关因素，增加不良围产结局的发生风险。近年来，对该疾病对母婴危害性的研究仍是产儿科关注的热点，为此，本文拟通过对我院近两年ICP孕产妇及其新生儿围产结局问题的探讨，为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2010年3月—2020年3月在我院分娩的单胎妊娠ICP孕妇249例为观察组；同期在我院分娩的正常单胎孕妇249例为对照组。

纳入标准：ICP符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)》[1]标准要求：出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒，一般始于手掌和脚掌，随后逐渐加剧到肢体、躯干、颜面部等；TBA≥10 μmol/L，或TBA水平正常，但其他原因无法解释的肝功能异常。ICP孕妇根据临床表现及血清TBA水平分成病变轻度组(10 μmol/L≤TBA<40 μmol/L)和病变重度组(TBA≥40 μmol/L)。

排除标准：①合并病毒性肝炎、免疫学肝病，脂肪肝等消化系统疾病；②合并妊娠期高血压疾病；③合并糖尿病。

观察组和对照组的孕产妇年龄、孕次、产次、是否初产、体质量指数(body mass index，BMI)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。病变轻度组170例(68.27%)，重度组79例(31.73%)，2组的孕产妇年龄、孕次、产次、是否初产、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。其中重度组TBA均值为(70.09±38.36)μmol/L，轻度组TBA均值为(22.95±8.02)μmol/L，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 观察组和对照组的母亲一般资料比较

1.2 诊断标准

胎儿结局：早产、胎儿窘迫、羊水污染等符合人民卫生出版社《妇产科学》、《儿科学》第9版所制定标准。

新生儿并发症等：低体质量儿、小于胎龄儿、新生儿窒息、新生儿肺炎、新生儿黄疸、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis of the newborn，NEC)等符合《实用新生儿》(第5版)所定标准。

1.3 检测方法

静脉采血3～5 mL，离心分离血清，采用全自动生化仪测定孕妇分娩期血清TBA。操作均按照试剂盒说明书进行。

1.4 观察指标

1.4.1 比较观察组和对照组的剖宫产率、围产儿结局、新生儿出生体格发育情况。

1.4.2 观察组分为病变轻度组和重度组，比较2组的剖宫产率、围产儿结局、新生儿出生体格发育情况。

1.4.3 分析TBA与围产结局的相关性。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 观察组和对照组2组死胎发生情况的对比。

观察组死胎2%(5/254)；对照组死胎0例。

2.2 观察组和对照组2组早产发生率的对比

观察组早产发生率为24.9%(62/249)，对照组按观察组早产足月等比例、年份随机抽取，对照组早产发生率为24.9%(62/249)。

2.3 观察组和对照组的新生儿出生情况及比较

观察组羊水污染、剖宫产的发生率明显高于对照组；观察组出生胎龄、新生儿出生体质量明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组的胎儿窘迫发生率和新生儿出生身长、头围以及出生体质量、身长、头围在生长曲线(Fenton曲线)上0.05)，见表3。

表3 观察组和对照组的新生儿出生资料比较

2.4 观察组和对照组的新生儿住院期间主要并发症及比较

观察组新生儿NRDS、黄疸发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组新生儿的窒息、新生儿感染、NEC、肺炎、BPD发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见下表4。

表4 观察组和对照组新生儿期间主要并发症比较 n=249,n(%)

2.5 观察组和对照组新生儿中早产儿的出生情况及比较

观察组中的早产儿羊水污染、剖宫产发生率高于对照组；观察组中的早产儿出生体质量低于对照组，以上差异均有统计学意义(P<0.05)；2组早产儿的胎儿窘迫发生率及胎龄差异均无统计学差异(P>0.05)；2组早产儿的出生身长、头围以及出生体质量、身长、头围0.05)，见表5。

表5 观察组和对照组早产儿的出生资料比较

2.6 观察组和对照组中的早产儿住院期间主要并发症及比较

观察组中早产儿的NRDS、新生儿黄疸发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组早产儿的新生儿窒息、新生儿感染、NEC、肺炎、BPD、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 观察组和对照组早产儿的新生儿期间主要并发症比较 [n=62,n(%)]

2.7 ICP孕妇重度组和轻度组的新生儿出生资料及比较

ICP孕妇重度组羊水污染、剖宫产的发生率高于轻度组，新生儿出生胎龄小于轻度组，差异均有统计学意义(P<0.05)；重度组新生儿出生体质量、身长及身长0.05)，见表7。

表7 观察组重度组和轻度组新生儿出生资料的比较

2.8 ICP孕妇重度组和轻度组的新生儿主要并发症及比较

重度组的新生儿黄疸、NRDS、新生儿感染、早产的发生率高于轻度组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组的窒息、NEC、肺炎、BPD、ROP发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表8。

表8 观察组中重度组和轻度组的新生儿期间主要并发症比较 n(%)

2.9 ICP组发生早产的多因素分析

在ICP组中，早产发生率较对照组增高，而早产的发生与母亲孕次、产次、年龄、BMI及TBA水平等因素相关，故在ICP组中以单因素分析中有统计学意义的变量为自变量，以是否早产为因变量(1=早产；0=足月)，进行多因素Logistic回归分析，结果提示ICP孕妇TBA值是其发生早产的独立危险因素(P<0.05)，见表9。

表9 ICP组发生早产的相关因素分析

3 讨 论

ICP是妊娠中晚期的常见并发症，与早产、羊水污染、胎儿窘迫或窒息等多种不良妊娠结局有密切关系[3]。目前对ICP的发病机制尚未完全明确，多数学者认为与激素水平、环境、遗传等多种因素相关[1- 2,4]。Caroline Ovadia等[5- 6]的一项荟萃分析提示，ICP疾病严重程度可增加不良围产期结局的风险，ICP孕妇胎儿死亡的两种模型结果与高胆汁酸导致不良妊娠结局的证据相一致，TBA水平升高与胎儿心律失常和胎盘血管痉挛相关。Sebiha Ozkan等[7]提出，ICP与早产、胎儿窘迫和宫内胎儿猝死有关。陈敦金等[8- 10]报道中国妊娠≥28周孕产妇的死胎发生率约为1%,本研究中观察组5例死胎，发生率约2%(5/254)，与对照组比较明显偏高，提示ICP孕妇易于出现死胎。目前ICP引致死胎的原因及其发生机制尚未明确，可能是高胆汁酸引起胎儿心律失常至心跳骤停而发生胎死宫内[11]；高胆汁酸可刺激胎盘绒毛血管而发生血管严重收缩，造成胎儿突然缺氧而猝死于宫内[11]。因此，ICP尤其是重度ICP是妊娠期中晚期死胎的常见原因，临床中需要针对这类孕妇加强管理，减少不良围产结局的发生。

有资料显示，我国人群2015—2016年早产率是7.3%[12]，本研究中观察组早产发生率为24.9%，远高于我国普通人群的早产发生率。早产是发生各种新生儿并发症及不良预后的主要原因，包括NRDS、BPD、神经行为发育迟缓、听力视力问题等，给患儿及其家庭和社会带来较大的经济和心理压力[13]。Joanna Piechota等[14]对多篇文献的回顾性分析中发现，ICP会增加发生早产20%～60%的风险，母体TBA升高会增加对胎儿有害影响的风险。田丽莉等[15]研究发现，TBA预测ICP所致早产的最佳临界值为48 μmol/L,此时TBA预测ICP所致早产的敏感度为67.2%,特异度为59.6%。陈学海等[16]认为，当TBA≥40 μmol/L时，胎儿发生不良结局的风险十分显著。本研究中ICP孕妇TBA水平与早产的发生有相关性，TBA是其发生早产的危险因素(r=0.029，P<0.05)。张丽霞等[17]研究发现血清甘胆酸、TBA水平与ICP患者早产的发生有关，二者高表达可增加ICP患者早产风险。《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)》[1]建议重度ICP孕妇在孕34～37周终止妊娠，其目的是为了避免或降低此类孕产妇及新生儿的不良围产结局的发生，但同时也导致了医源性早产，从而增加早产的总体发生率。

本研究的观察组和对照组以及按早产儿、ICP病变程度分亚组比较，均提示ICP、尤其是重度ICP，会导致羊水污染、剖宫产、NRDS、新生儿黄疸等不良围产结局发生率的明显升高。高浓度胆酸可引起ICP患者胎盘组织凋亡，相关蛋白表达增加以及绒毛滋养细胞过度凋亡，可导致胎儿窘迫的发生[2]，胎儿窘迫易引起新生儿窒息，尽管本研究中新生儿窒息发生率观察组和对照组比较无差异，但其发生率分别为2.8%和0.4%，提示病变组新生儿有更易发生出生时窒息的趋势。有报道认为，ICP尤其是重度ICP母亲所生新生儿的新生儿黄疸发病率明显升高，可能与高胆汁酸导致患儿肝脏功能障碍有关[18]。本研究中，重度组的新生儿的出生体质量、身长明显比轻度组低，可能与宫内发育时母体过高的TBA水平影响胎盘功能，从而影响胎儿营养摄取、体内蛋白合成，导致宫内体格发育落后，其机制未明。吴潮丽等[19]最新研究发现，非编码RNA linc02527在ICP孕妇胎盘中的表达量最高，其次为大脑、胎儿组织和心脏，参与了ICP胎儿生长受限的发生。

本研究存在局限性。如未能控制因无医学指证剖宫产引起的混杂效应，影响医源性早产风险的估计；一般认为，TBA水平与分娩结局密切相关，重度ICP与早产的关系更密切[20- 21]，早发型ICP的定义妊娠28周以前发病的ICP，但本文未对ICP的类型进行区分；贾小燕等[22]认为，ICP发病孕周越早，围产不良结局发生率越高。TBA对胎儿产生的不良影响[23]，与高TBA影响胎儿的持续时间有关，本文未对此进行分析[24- 25]。

综上所述，ICP对妊娠结局影响显著，规范ICP孕妇的管理，包括严格执行我国制定相关诊疗指南，对改善围产不良结局有重要意义。ICP 产妇明确诊断后，需要密切监护胎儿宫内情况，早发现、早诊断、合理治疗，适时终止妊娠，减少围产不良结局发生率，提高母婴生存质量。目前ICP发病原因仍然不明确，现有常规胎儿监护手段仍然无法预测胎儿宫内情况，ICP对围产结局影响仍需要进一步研究。