儿童肠道病毒相关性脑炎37例临床特点分析

杨花梅 李旭芳 谭丽梅 叶家卫 陈敏霞 徐 翼

广州市妇女儿童医疗中心感染科(广州510120)

肠道病毒[1](enterovirus, EV)属小RNA病毒科肠道病毒属，能致病血清型包括柯萨奇病毒(coxsackievirus，CV)A组及B组部分血清型，埃可病毒(echovirus)的部分血清型和肠道病毒71型(enterovirus A71，EV71)等，其中以CV-A16和EV71最为常见，为儿童传染病手足口病/疱疹性咽峡炎的常见病原，是全球性的传染性疾病主要病因，常流行于每年的4—7月。肠道病毒除引起手足口病/疱疹性咽峡炎外，一部分患儿会导致肠道病毒相关性脑炎，导致严重后果甚至死亡。目前报道较多的EV71感染后并发脑炎的文献较多[2- 3]，而本文收集了2018年1月—2019年12月，咽拭子EV(其中仅1例为EV71阳性)核酸检测阳性并脑炎患儿的临床资料，且近一半患儿临床并无手足口病/疱疹性咽峡炎的临床表现；旨在提高临床医生对EV感染相关性脑炎的认识和及时诊治，提高临床诊治水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，获得了广州市妇女儿童医疗中心医学伦理委员会批准(伦理批件号：2021073111080893)，所有患儿家长均知情同意。回顾性收集 2018 年 1 月 1 日—2019年 12 月 31 日在广州市妇女儿童医疗中心感染科收治的37例确诊为肠道病毒相关性脑炎患者为研究对象，符合以下诊断标准：①咽拭子病毒核酸实时荧光PCR检测EV阳性；②根据患儿临床表现及实验室检查等符合病毒性脑炎的诊断[4- 6]；③排除其他病原体感染、遗传代谢性疾病及具有癫痫或脑瘫等神经系统基础疾病等。

1.2 方法

通过查阅病历资料，回顾性分析37例肠道病毒相关性脑炎患儿的临床资料，包括基本信息、住院时间、临床过程、实验室检查、脑脊液检查、头颅影像学、神经电生理学及治疗预后等资料。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 一般资料

2.1.1 性别及年龄分布 37例患儿中男性28例 (75.68%)，女性 9例(24.32%)，男女比例3.11:1。患儿平均年龄(3.50±2.60)岁，范围在1月龄～9岁。按年龄分组：≤1岁组11例(29.73%)；2～3岁组5例(13.51%)；4～7岁组16例(43.24%)；≥7岁组5例(13.51%)。

2.1.2 季节分布 发病月份主要集中分别于5—8月共33例；分别为3月1例，4月1例，5月10例，6月9人，7月11例，8月3例，9月1例，11月1例。

2.2 临床特点(见表1)

2.2.1 皮疹和疱疹情况 37例患者中有皮疹和/或口腔疱疹的20例(54.05%)；无皮疹和口腔疱疹17人(45.95%)。

2.2.2 发热 37例患者中36例(97.30%)有发热；热程平均为(4.74±2.36)天；发热持续为3～6 天24例(64.86%)，发热规律不规则；其中体温>39 ℃占16例(43.24%)，其他为中低热。

2.2.3 神经系统 37例患者中有呕吐21例(56.76%，其中>3岁17例)；头痛21例(56.76%，年龄均≥3岁，同时伴呕吐者18例)；惊厥11例(29.72%，其中惊厥次数≥2次以上的占7人，≤1岁的7例)；惊跳7例(18.92%)；手抖5例(13.51%)；烦躁不安5例(13.51%)；嗜睡4例(10.81%)；神经系统体征阳性5例(13.51%，年龄均≥2岁)；站立不稳1例(2.70%)。

2.3 实验室检测

37例患儿全血细胞计数、生化检查(见表2)提示：白细胞数≥15×109/L仅9例(24.32%)，血乳酸≥2.0 mmol/L 21例(56.76%)，血糖>8.3 mmol/L 3例(8.11%)，血清谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)轻度升高者2例(5.41%)。37例患儿脑脊液检查(见表3)显示：34例(91.89%)白细胞数增高，6例(16.22%)EV核酸检测阳性；2周后复查全部正常。

表2 37例儿童的血液实验室检测

表3 37例儿童的脑脊液实验室检测 n(%)

2.4 影像学及其它辅助检测

37例患儿胸部X线检查3例合并支气管肺炎(年龄均≤1岁)，余正常；33例行脑部MRI，仅1例异常表现为双侧额、颞部脑膜稍强化，2周后复查正常；31例行脑电图检测有8例异常主要表现为背景活动慢波化，弥漫性1.5～2.5 Hz中高波幅慢波，2周后复查均正常。所有患者行咽拭子、肛拭子EV、CV-A16和EV-A71核酸检测，咽拭子EV核酸检查阳性37例(其中EV71阳性1例)；肛拭子EV核酸检查阳性17例。

2.5 治疗及转归

入院后予积极治疗，其中22例予静脉注射用免疫球蛋白联合激素治疗,11例单独予静脉注射用免疫球蛋白治疗；合并头痛者予甘露醇降颅压治疗，合并细菌感染者加用抗生素治疗，有惊厥者予抗惊厥治疗；所有患儿均康复出院，均无神经系统后遗症，住院时间(10.51±3.61)d。

3 讨 论

儿童手足口病/疱疹性咽峡炎是肠道病毒感染引起儿童常见传染病，而 EV71和CV-A16病毒肠道病毒中引起手足口病的主要病原体。 据报道，EV71病毒感染占实验室检查的61.43%，严重病例的88%和死亡病例的95%[7]。 其中手足口病重症病例或合并神经系统并发症的病例主要由EV71病毒感染所致；既往的报道[8- 9]针对手足口病神经系统并发症最常见的病原为EV71；而我们报道的肠道病毒相关脑炎的病原除1例为EV71外，其它均为 EV71和CV-A16之外的其他肠道病毒。

本研究中37例的肠道病毒脑炎患儿中男性占28例，男女比例3.11:1这与既往研究手足口病相关性疾病男性比例明显多于女性一致[10]，至于具体原因尚不清楚。此病为儿童期普遍易感；但学龄前期儿童占比更高。从疾病分布的季节来看在手足口病高发的夏秋季节为高峰期，且较高峰期稍滞后1个月。由此我们在临床工作中要在手足口病高峰期关注肠道病毒相关性脑炎。

根据本研究看肠道病毒相关性脑炎的临床特点主要为发热，热型及热程无明显规律，近一半表现为的低中热，另一半表现为反复高热；热程不定，大部分为3～6天。患者中仅54.05%有皮疹和/或口腔疱疹的临床表现，其他患者即无口腔疱疹又无皮疹。通过不同年龄组对比发现，大于1岁尤其大于3岁患儿主要神经系统表现为呕吐伴头痛；而小于一岁的患儿以惊厥为主要神经系统表现，且同次病程中惊厥可能反复发作2次或2次以上。且这些症状在小于1岁组与其他年龄组之间差异有统计学意义。另外还有一部分的患者可表现为惊跳、手抖、烦躁不安、嗜睡等；只有少数患者神经系统查体有阳性体征。根据这些临床表现及体征我们临床医生当注意在手足口病高峰期，1岁以下发热伴反复惊厥的患者，3岁以上发热伴头痛和/或呕吐的患儿，我们应注意排除肠道病毒相关性脑炎，尤其是对那些临床症状无皮疹或口腔疱疹的患者也应注意此病的可能。

本研究中肠道病毒感染者病程中白细胞数≥15×109/L 仅仅24.32%，血乳酸≥2.0 mmol/L者56.76%，血糖>8.3 mmol/L者8.11%；与既往[1]的手足口病合并神经系统并发症的高危因素并不相符，这可能和既往关注的合并神经系统并发症的重症者病原为EV71而本研究除1例外其他病原均为EV71及CV-A16以外的其他肠道病毒有关；近年的EV71重症感染病例越来越少这是否和EV71疫苗的应用有关还有待进一步的相关研究。我们临床工作中近几年肠道病毒相关脑炎的病例并不少见，且临床症状及实验室检查确实与既往手足口病合并神经系统症状相比并不典型，这也应引起临床工作者的重视。另同时合并其他脏器损伤的病例也不多，本研究就2例合并ALT的轻度升高，仅3例合并支气管肺炎(年龄均≤1岁)；所有患者心肌酶及心电图均正常。

本研究中肠道病毒感染合并脑炎的脑脊液主要异常表现为白细胞数的增高，且以淋巴比例为主；脑脊液蛋白及糖无明显异常；且22例患儿1周后复查脑脊液白细胞总数恢复正常，其他患者也在2～3周后复查均恢复正常。另值得注意的是，37例患者中有6例在早期的脑脊液检查中发现了EV核酸阳性，虽然肠道病毒感染所致神经系统损伤目前具体机制仍不十分明确[11]，但从本研究提示我们神经系统损伤与病毒的直接损伤可能有一定的相关性，这有待进一步研究。考虑可能因病毒是自限性的，所有病例在2～3周后临床及脑脊液完全恢复正常，且未留有神经系统后遗症。

从治疗看，本研究有22例患者接受了免疫球蛋白联合激素，另有11例患者单独接受了免疫球蛋白治疗；其他症状的予对症治疗，所有患者均完全恢复正常。由此我们可以看出有一小部分患者由于各种原因既未接受激素又未接受免疫球蛋白治疗，但经早期对症治疗后患者也能完全恢复正常，且无神经系统后遗症；这提示我们EV71以外的EV相关脑炎可能为自限性疾病，期间予对症支持治疗可恢复正常。

综上，儿童肠道病毒脑炎在手足口病流行季节是值得关注的一个疾病，男孩发病率高于女孩，当出现发热婴儿伴反复惊厥，或者学龄期及学龄前期儿童发热伴反复头疼呕吐者，尤其是那些临床无皮疹或口腔疱疹者我们应注意排除肠道病毒相关性脑炎，必要时完善脑脊液检查协助诊治；及早予对症支持治疗可改善预后；从本研究看肠道病毒相关性脑炎整体预后均良好。本研究不足之处是无条件对肠道病毒除EV71及CV-A16外的进一步亚型分析。