女性生殖道微生态制剂的研究进展＊

陈柱先，蔡江滢，孙娟娟，李丹洋，白静雅，傅思武

（西北民族大学医学部，甘肃 兰州 730030）

女性生殖道微生态系统的稳定性与阴道内菌群、内分泌调节系统、解剖结构以及局部免疫息息相关[1]，其中阴道微生物群的正常结构在维持健康的阴道微环境中起着至关重要的作用，各种内源性和外源性因素的改变都会使微生态失调，如激素水平低下、卫生条件差、不洁性交、阴道冲洗、激素避孕及吸烟等，最终导致细菌性阴道病（BV）、霉菌性阴道炎（MV）和盆腔炎等妇科疾病，严重影响妇女的身心健康。此外，最近研究发现某些妇科癌症与菌群失调也相关[2-3]。因此，恢复阴道微生物群正常生理结构是治疗该类疾病的关键。目前，针对上述疾病的治疗主要有两大策略：一是使用抗生素；二是运用以益生菌为主的微生态制剂。尽管抗生素对控制疾病有效，但由于广谱抗生素缺乏特异性，在杀灭共生细菌的同时也会抑制乳杆菌的生长，且具有耐药性、治疗后高复发率以及清除正常部位内源性非靶菌群等诸多副作用[4]。所以，为维持阴道微生态平衡和恢复其功能寻找一种抗生素替代疗法是必要的。近年来，以微生态制剂为主的微生态疗法为预防和治疗生殖道感染提供另一个合适的理论视角。

1 微生态制剂分类

微生态制剂有益生素、生菌剂、促生素之称，是一种无毒副作用、无耐药性、无药物残留的天然生物活性制剂，其利用微生物及其代谢产物之间相互拮抗、互利共生关系而达到抑制病原微生物的作用。按使用的菌种类型可分为：单一菌类微生态制剂，如乳酸菌类、芽孢1杆菌类、酵母菌类、光合细菌类；复合微生态制剂包括益生素、益生元、合生素3类[5]。

1.1 益生菌

益生菌被认为是关系到人类健康的微生物[6]。益生菌的概念源自于“人类从出生起就居住着的微生物，这些微生物在预防疾病方面发挥着作用”这一认识，且被定义为“活的微生物”，当给予足够剂量时，对宿主健康有益[7]。选择益生菌的要求包括：①黏附细胞；②能够聚集；③安全，非侵入性、非致癌和非致病性；④排除或减少致病性黏附；⑤能持久繁殖并产生拮抗作用物质[8]。人体最重要的益生菌是乳酸杆菌。乳酸杆菌作为感染的天然屏障，有粘附和竞争粘附部位的能力，并能产生H2O2、C3H6O3、类细菌物质等抗菌化合物，破坏病原体的定植[9]。乳酸杆菌既是健康女性阴道定植的主要微生物，又可作为益生菌产品的活性药物成分，为预防和治疗泌尿生殖道的感染提供了新的思路[10]。

1.2 益生元

益生元是可选择性发酵的、不可消化的低聚糖或能改善肠道菌群组成和活性的成分，其实质是一种碳水化合物，例如低聚果糖、低聚半乳糖、乳果糖等[11]，其中乳糖的同分异构乳果糖被认为是理想的益生元，不仅可以抑制肠道细菌的生长，而且对益生菌的生长有促进作用。益生元也可作为食物中的底物，主要被益于宿主健康的微生物利用，选择性刺激肠道有益菌的生长代谢，是一种新型的生物活性食品健康促进剂。益生元的生理功能表现为：改变肠道菌群、改善肠道完整性与功能，降低肠道pH，降低含氮代谢物水平、促进短链脂肪酸产生[12]。此外，益生元可直接刺激免疫系统发挥免疫调节作用，在预防慢性病方面发挥着重要作用[13]。

1.3 合生元

合生元是由益生菌和能够实现“协同作用”的促生长益生元成分组成，即“合生元=益生菌+益生元”。它可刺激目标益生菌或共生微生物生长、提高益生菌在宿主体内的存活和定植能力。

2 微生态制剂的特性

健康女性生殖道是一个合适的益生菌候选来源，其特性决定了能被用于开发胃肠道和阴道功能性微生态制剂[14]。

2.1 安全特性

①溶血活性；②抗生素敏感性；③胆盐水解酶活性

2.2 功能特性

①耐低pH和胆盐；②溶菌酶耐受性；③胃肠道存活；④对病原体的拮抗活性；⑤疏水性；⑥自聚集和共聚集能力；⑦过氧化氢的产生；⑧生物膜的形成；⑨胞外多糖的产生；⑩对阴道上皮细胞和Caco-2上皮细胞的粘附能力；乳酸的产生。

3 生殖道常用微生态制剂

3.1 益生菌制剂

益生菌制剂包括活菌、死菌及其代谢产物，涵盖了对口腔、呼吸道、肠道、泌尿生殖道及皮肤等宿主多部位正常菌群的调节作用，经口和黏膜给药，在黏膜表面改善微生物与酶的平衡或增强人的免疫力。最常见的益生菌有两类：一类是双歧杆菌（婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌等）；另一类是乳杆菌（卷曲乳酸杆菌、嗜酸乳酸杆菌、干酪乳酸杆菌、植物乳酸杆菌、鼠李糖乳酸杆菌等）[15]。

3.1.1 乳酸菌在维持阴道健康中的作用

（1）抗菌活性：乳酸菌通过产生抗菌化合物（H2O2、C3H6O3、类细菌物质）和竞争性黏附作用调节生殖道菌群的平衡，这种功能上的平衡对维持生殖道健康具有重要意义，他成为新定植的病原微生物和过度生长的生物体的一道屏障，但对自身的有益菌则起促进生长作用。（2）调节pH:乳酸菌产生的乳酸具有双重作用，一方面可以促进生殖道的酸化从而降低pH,低pH能抑制生殖道非正常菌群的定植和增殖；另一方面酸的存在既可以取代黏附在阴道表面的病原体，也可以杀灭某些逆转录病毒、肠道病毒甚至呼吸道病毒。（3）产生H2O2：H2O2是一种氧化剂，在过氧化氢酶和卤化物存在的情况下，可增强杀菌能力。具体机制是：①H2O2自身对细菌细胞壁的强氧化及对核酸、细胞内蛋白的破坏作用；②H2O2中的超氧化阴离子可转化为氢氧自由基，使细胞膜脂质氧化，细胞膜通透性增加。（4）分泌细菌素：不同种属的乳酸菌几乎都能产生细菌素，其本质是抗菌肽或蛋白质。细菌素的抑菌机制包括膜孔道的形成、干扰细胞酶反应（抑制细胞壁合成）和核酸酶活性。

3.1.2 市售益生菌制剂

目前市售益生菌制剂，见表1。

续表1

3.2 益生元制剂

阴道益生元的种类繁多，国外主要以低功能多聚糖和多糖类益生元为主，我国大多使用以中草药为代表的天然植物类多糖。中草药是中华文化的精髓，具有资源丰富、价格低廉的特点。如陈皮、党参、桅子、葛根、黄芪、菊粉等均具有益生元的作用，不仅能发挥中草药的药用价值，还能促进体内有益菌的定植和增殖[16]。见表2。

表2 阴道用典型益生元制剂

3.3 合生元制剂

2019年5月，国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）更新了合生元的概念。他们指出，合生元可分为互补型和增效型。互补型由一种益生菌和一种益生元组成，一起提供一种或多种健康益处，但不需要相互依赖。而增效型由活微生物和支持所选微生物生长或活性的底物组成[17]。乳酸菌作为常见益生菌，其益生作用已得到广泛的研究，益生元产品的开发也日新月异，二者结合发挥的作用相辅相成。恢复生殖道微生态平衡可以应用益生菌和（或）益生元制剂，但最理想的方法是运用合生元制剂[18]。见表3。

表3 合生元制剂及用途

4 微生态制剂的用药途径

正确选择微生态制剂是第一步，但至关重要的是选择合适的使用方法，以解决生殖道感染带来的弊端。

4.1 口服用药

口服益生菌,不仅有利于胃肠道和生殖道抵御外界致病因素,而且在复发性、继发性泌尿生殖感染、绝经后、游泳、长途旅行等情况下也是最佳选择。大多数临床试验采用口服益生菌的方法治疗生殖道感染引起的菌群失衡[19]。但口服益生菌必须耐受上消化道的低pH值环境，通过物理转移、上行途径、血行途径或淋巴结转移到达生殖道定植，才可以发挥特定作用[20]。最新研究发现，口服用药使益生菌到达阴道的能力非常有限。Chen C等[21]对选取的1334个样本进行散枪宏基因组数据分析，最终结果并不支持益生菌从口腔到肠道再到阴道的定植路径。目前，口服益生菌进入阴道的途径及他们在阴道微生态环境中的定植仍需进一步探索。

4.2 阴道用药

阴道用药可以调节益生菌的重新定植，且不需要向作用部位转移或担心存活的问题。与长期口服益生菌相比，阴道用药更直接和有针对性地恢复阴道微生物群[22]。此外，局部作用迅速是阴道给药的另一个关键优势，这与益生菌的活性有关。益生菌黏附并定植于阴道上皮，当需要阴道微生物群快速恢复时，特别推荐使用阴道用药途径，例如，在抗生素治疗、化疗、放疗或阴道炎症的支持性治疗后。

5 小结与展望

随着阴道微生态系统的组成及其复杂关系进一步被证实，使人们清楚地认识到生殖道菌群失衡是导致妇科感染性和炎性疾病发生的重要病因，恢复生殖道生态系统内稳态是治疗生殖道感染性疾病的关键。微生态制剂具有无毒、无害、无污染的优势，既可以快速构建生殖道微生态平衡，又能避免滥用抗生素导致的菌群失衡、二重感染等副作用，是一种预防和治疗女性生殖道感染疾病的新时代产品。基于现有临床证据，使用微生态制剂治疗生殖道感染有积极意义。因此，开发出更多新型的、有效的微生态制剂应用于临床实践中势在必然。