四逆散治疗炎症性疾病研究综述＊

贺 伟，贾叶雯，焦紫曼，刘金杰

（河北北方学院，河北 张家口 075000）

关键字：四逆散；炎症；抗炎

四逆散为张仲景所著《伤寒论》中经典方剂，其中写道“少阴病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之”四逆散由柴胡、芍药、枳实、炙甘草等组成，方中柴胡既可疏肝解郁，又可升清阳以使郁热外透，用为君药；芍药养血敛阴，与柴胡相配，一升一敛，使郁热透解而不伤阴，为臣药；佐以枳实行气散结，以增强疏畅气机之效；炙甘草缓急和中，又能调和诸药为使。全方共奏疏肝健脾，补脾泻肝，升清止泻，透邪解郁，缓急止痛之功。作为中医经典方剂,四逆散具有多种药理活性，其中抗炎作用研究较为广泛，现对其治疗炎症性疾病的研究做归纳与总结。

1 药理作用与临床应用

1.1 治疗心血管炎症疾病

炎症在心血管疾病的发生与发展过程中起着重要的促进作用，同时炎症与心血管中多种细胞的功能紊乱具有紧密联系，最终导致血管的重构以及多种心血管疾病的发生与发展，如动脉粥样硬化、血管瘤、冠心病、心肌缺血等。

范慧婕等[1]进行了四逆散抗动脉粥样硬化的研究，实验将体外培养的RAW264.7细胞分为正常组、模型组、四逆散高、中、低剂量组，结果显示四逆散可抑制白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosis factor-alpha，TNF-α)等炎症因子的产生，并呈现出明显的浓度依赖性。进一步研究发现[2]，四逆散一方面可抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的细胞增殖，另一方面可以减少LPS刺激的细胞分化，减少M1极化因子TNF-α、IL-6、白细胞介素-1（（Interleukin-1（（，IL-1β）的释放和TNF-α、IL-6的mRNA含量，并增加M2极化因子白细胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）的释放和IL-10、精氨酸酶-1（Arg-1）的mRNA水平，表明四逆散可抑制细胞炎症的产生，其机制可能与调控巨噬细胞M1/M2表型极化平衡相关。此外，另有文献[3-6]，四逆散中有多种抗炎的成分，其可通过作用于核因子-（B（nuclear factor kappa-B，NF-（B）通路的IL-6、癌基因RELA（RELAproto-oncogene，RELA）、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factorA，VEGFA）、半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3，CASP3）靶点以及MAPK通路的丝裂原活化蛋白激酶8（Mitogen-Activated Protein Kinase 8，MAPK8）、癌基因FOS（Fos proto-oncogene，FOS）等靶点发挥抗炎功效，进而改善微血管功能障碍，延缓糖尿病血管并发症的发生。刘臻华[7]探究了四逆散合真武汤加减方治疗糖尿病肾病合并冠心病的抗炎机制，实验将符合糖尿病肾病合并冠心病的62例患者随机分为对照组和治疗组，两组均以西药常规治疗为基础，治疗组加服四逆散合真武汤加减方，对照组仅给予常规西药治疗，结果发现治疗组综合疗效总有效率为78.0%，明显高于仅用西药治疗的对照组，进一步研究证实四逆散合真武汤加减方可以通过降低糖尿病心肾同病患者血清可溶性CD14的水平，进而减轻血管的炎症反应。

1.2 治疗胃部炎症疾病

胃是人体的消化器官，通过蠕动搅磨食物，使食物与胃液充分混合，发挥消化的作用。当炎症反应发生在胃部时，可以诱发慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性非萎缩性胃炎等。

周一前和毛丽娟[8]采用四逆散治疗肝胃不和型慢性胃炎41例，治疗总有效率为92.7%，结果显示四逆散可降低TNF-α、IL-1β及胃黏膜前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）水平。钱元霞等[9]对四逆散治疗慢性胃炎进行了研究，结果表明四逆散一方面可以降低胃黏膜组织中增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）、B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白的表达，另一方面可升高Bax的含量，高剂量的四逆散还可降低胃蛋白酶原Ⅱ（Pepsino-genⅡ，PGⅡ），升高胃蛋白酶原比值（PGR）及胃泌素-17（Gastrin-17，G-17）的浓度。赵翠丽和蔡智刚[10]采用四逆散为基础方治疗慢性萎缩性胃炎，结果表明治疗组的总有效率为87.5%，且治疗后血清中的TNF-α水平明显降低，进一步表明四逆散对慢性萎缩性胃炎有明显的治疗效果，其机制可能与调控TNF-α的合成有关。郗洋和王圆明[11]采用四逆散加减联合四联疗法治疗慢性非萎缩性胃炎50例，对照组采用四联疗法（奥美拉唑肠溶片、枸橼酸铋钾胶囊、阿莫西林胶囊、克拉霉素胶囊）进行治疗，治疗组在对照组治疗基础上增服四逆散，随症加减，实验结果显示研究组显效26例，有效22例，无效2例，总有效率为96.0%，疗效明显优于对照组，并且治疗组的复发率及胃黏膜炎症评分均明显低于对照组。杨云[12]研究发现，76例慢性胃炎患者，服用四逆散合香砂六君子汤水煎剂，经治，痊愈54例，显效12例，有效9例，总有效率98.7%，且治疗后出现上腹疼痛、胃脘满胀的患者明显低于采用常规西药治疗的对照组。由此可见，四逆散在治疗胃部炎症方面疗效显著，主要以缓解胃部炎症引发的疼痛，降低胃部炎症因子的产生与增值，减少胃部细胞因子的转化来发挥治疗胃部炎症的作用。

1.3 治疗肠道炎症疾病方面

肠道是人体重要的消化器官，也是人体最大的排毒器官。肠道过度炎症反应会使肠道菌群失调、肠通透性增强，造成肠道稳态紊乱，肠黏膜屏障受损，肠道细菌感染，诱发肠道炎症疾病如溃疡性结肠炎、克罗恩病、急性阑尾炎等多种疾病的发生。

以四逆散为主方治疗溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）多有报道，卢健等[13]对四逆散组方配伍治疗UC大鼠进行了探究，结果显示四逆散能显著降低实验大鼠血清中促炎因子IL-6含量，升高抗炎因子白细胞介素-13（Interleukin-13，IL-13）含量。进一步研究[14]发现四逆散能够通过下调结肠黏膜中IL－1mRNA、NF－B的基因表达水平从而达到治疗UC的作用。易文等[15-16]在研究四逆散治疗溃疡性结肠炎过程中发现，四逆散能降低促炎因子IL-1、IL-6和TNF-α含量，升高抗炎因子白细胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）、IL-10的含量，机制可能与抑制巨噬细胞移动抑制因子CD74的表达和核因子抑制蛋白-(B的磷酸化相关。四逆散合左金丸治疗32例溃疡性结肠炎患者中显示该方总有效率为87.5%，其中显效17例（53.1%），有效11例（34.4%），无效4例（12.5%），治疗效果明显优于采用西药柳氮磺胺吡啶治疗的对照组，且用药后患者血清中诱导型NOS（inducible NOS，iNOS）、NO、TNF-α、IL-1 (、IL-6等促炎因子水平均较治疗前均有明显下降。急性阑尾炎是肠道炎症的主要病症，黄恒等[17]以四逆散为基础方治疗单纯性急性阑尾炎患者45例，治疗7天后，治疗组显效31例，有效10例，无效4例，总有效率为91.1%，治疗效果明显优于对照组，并且两组在白细胞计数、白介素水平上也呈现出了明显的差异，结果显示治疗组能够显著降低白细胞数目及白介素水平。综上所见，四逆散在治疗肠道炎症疾病中主要以降低促炎因子水平，升高抗炎因子水平的方式发挥缓解炎症症状、治疗肠道炎症疾病的作用。

1.4 治疗肝胆炎症疾病

胆附于肝叶之间，肝与胆经脉相互络属，构成表里相合的关系，在机体内主要发挥代谢及辅助消化的作用，二者常并提。临床上肝胆炎症疾病主要表现为多种原因所致急、慢性肝炎，胆囊炎等。

陈新等[18]对加味四逆散治疗炎症致大鼠肝损伤保护作用进行了研究，结果表明加味四逆散可降低大鼠血清中炎症因子TNF-α，IL-1（和IL-6的水平，显示出较好的抗炎作用，从而实现对肝损伤的保护作用。四逆散治疗非酒精性肝炎也多有报道，研究结果显示四逆散一方面能显著降低大鼠血清中总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-densityLipoproteinLDL）、葡萄糖（Glucose，GLU）、胰岛素抵抗指数（Insulin Resistance Index，IR）的水平，下调谷丙转氨酶（Alanine Transaminase，ALT）和谷草转氨酶（Aspartate Transaminase，AST）活性，另一方面能够降低大鼠肝组织中炎症因子TNF-α、IL-1（、IL-6的异常表达，通过减少1α型转膜蛋白激酶介导的炎症反应信号通路中内质网特异性分子伴估葡萄糖调节蛋白、氧基末端激酶（JNK）/转录因子-1（Activator Protein-1，Ap-1），NF－（B等关键蛋白的表达来改善肝组织的炎症状况，从而证实四逆散有保肝抗炎治疗非酒精性脂肪肝炎的功效[19-21]。在治疗酒精性脂肪肝的研究中，学者发现四逆散可降低大鼠肝组织中细胞色素P4502E1（CYP2E1）和TNF-α的水平，以实现治疗酒精性脂肪肝的作用[22]。顾学林[23]用四逆散合金铃散加减治疗急性胆囊炎50例，观察组根据不同体征随症加减用药，对照组采用常规西药疗法，结果显示观察组治愈40例，显效6例，有效2例，无效2例，总有效率为96.0%，明显高于采用常规西药治疗的对照组。由此可见，四逆散对肝胆炎症疾病有显著的治疗效果，主要以抑制炎症因子的异常表达，缓解炎症症状来实现对肝胆炎症疾病的治疗作用。

1.5 治疗泌尿系统炎症疾病

泌尿系统在人体中主要发挥排泄功能，将机体产生的代谢废物排出体外。当泌尿系统出现炎症时可表现为慢性前列腺炎、间质性膀胱炎等。

以四逆散为基础方治疗慢性前列腺炎多有报道，易军等[24]运用该方治疗低Ⅲa型前列腺炎患者，实验结果显示总有效率为69.2%，可明显降低患者前列腺液中TNF-α、IL-10的水平。李学清等[25]用四逆散为基础方治疗Ⅲ型前列腺炎患者30例，实验结果显示观察组治愈10例，显效9例，有效8例，无效3例，总有效率为90.0%，且经治疗后观察组的慢性前列腺炎症状指数评分明显低于仅用西药盐酸坦索罗辛治疗的对照组。王海平[26]采用四逆散直肠滴入的方式治疗慢性前列腺炎，经治，临床结果显示90.7%的患者自觉症状减轻，前列腺液中卵磷脂小体显著增多。高瞻[27]以四逆散为基础方治疗间质性膀胱炎，经治后，患者小腹疼痛感及尿频症状明显缓解，生活质量显著提高。由此可见，四逆散在治疗泌尿系统炎症疾病方面确有疗效，主要通过缓解疼痛，降低炎症因子的水平，达到治疗疾病的目的。

1.6 治疗其他炎症疾病

现代研究表明，慢性炎症的发生可导致抑郁等精神健康问题。苏强[28]对四逆散治疗抑郁样小鼠进行了研究，结果显示四逆散能明显降低抑郁样小鼠模型血浆与海马组织中IL-6和TNF-α的含量，调控脂多糖致抑郁样小鼠模型细胞中P-IKBα和P-p65NFκB通路的蛋白表达量，起到抗抑郁作用，其机制可能与四逆散调节P-IκBα和P-p65NF-κB通路的表达，减少IL-6和TNF-α的炎症伤害有关。杨祥正等[29]用四逆散合小建中汤治疗小儿肠系膜淋巴结炎患者30例，结果显示治疗组治愈率为90.0%，治疗组中患者出现发热、腹痛泄泻的时间明显缩短。此外，研究表明四逆散在治疗末梢神经炎、反流性食管炎、慢性乳腺炎的治疗方面也表现出较好的疗效[30-32]，主要以降低炎性因子的表达来改善病症。

2 总结

作为汉代名医张仲景所著《伤寒论》中重要经方之一，近年来国内外学者对四逆散的研究多有报道，随着医药研究的不断深入与发展，四逆散的临床应用范围也不断扩充。炎症反应是机体的一种自我防御反应，但过度的炎症会使机体产生许多病理变化，如细胞变质、组织液渗出、细胞异常增生等，从而诱发多种疾病的发生与发展。本文归纳了四逆散对于多种炎症疾病的治疗作用，从药理作用及临床应用等方面总结了四逆散的治疗作用，为四逆散在治疗炎症疾病方面的应用提供了理论依据。