偏头痛缓解和并存对丛集性头痛患者焦虑和抑郁的影响分析

张利莎 尚小洁 刘宗瑞 韩 雪

河南省安阳市第三人民医院神经内科 455000

丛集性头痛(Cluster headache，CH)是一种罕见的原发性头痛疾病，其特征是反复发作且极度严重的单侧疼痛，并伴有同侧颅骨自主神经功能特征[1-2]。CH疼痛通常持续数周的发作聚集在一起的趋势，这与偏头痛和任何其他原发性头痛疾病不同。 在原发性头痛(主要是偏头痛)中，精神类共病很重要，因为它们可能对临床病程、生活质量和头痛的治疗产生负面影响[3-4]。 先前的研究表明[5-6]，CH 患者可能会伴有精神类疾病，例如焦虑和抑郁。然而，焦虑和抑郁的风险是否因CH的状态(活动性发作期与缓解期)而异，迄今为止尚未进行详细调查。因此，本研究通过探讨偏头痛缓解和并存对丛集性头痛患者焦虑和抑郁的影响，为丛集性头痛患者焦虑和抑郁的早期诊断和早期治疗提供一定的理论依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 采用前瞻性病例对照研究法，于2019年6月—2021年6月在我院神经内科招募86例符合国际头痛疾病分类(ICHD-3)第三版的CH患者作为观察组，伴有偏头痛也根据ICHD-3确定。同时，选取招募同期在该院进行健康体检的99例没有CH者作为对照组，并根据年龄和性别进行匹配。 纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)精神正常，具有完全认知能力者；(3)愿意参加本次研究，且签署知情同意书者。排除标准：(1)患有糖尿病、甲状腺疾病、严重肥胖、严重肝肾疾病或恶性肿瘤病者；(2)曾有精神类疾病史者；(3)认知能力较差，不能完成问卷调查者。本研究方案获得了安阳市第三人民医院伦理委员会的批准。

1.2 评价指标 采用广泛性焦虑障碍量表(GAD-7)和抑郁症筛查量表(PHQ-9)评估受试者焦虑和抑郁情况。 GAD-7和PHQ-9的每一项都采用4分制测量，根据过去2 周内发生的情况对每个项目进行评分，每一项分值从0～3(0=从不，1=几天，2=超过一半的时间，3=几乎每天)， GAD-7和PHQ-9 的总分范围分别为 0～21和0～27，分值越高表明焦虑和抑郁症状越严重。

1.3 试验分组 为了全面分析偏头痛缓解和并存对丛集性头痛患者焦虑和抑郁的影响，本研究将CH患者和对照组根据是否存在偏头痛分为4组：CH伴偏头痛组、CH不伴偏头痛组、对照组伴偏头痛和对照组不伴偏头痛。其中，根据GAD-7 和 PHQ-9评分，将每组的患者分为三个焦虑和抑郁严重程度组[7]：无焦虑组(GAD-7 评分：0～4)、轻度焦虑组(GAD-7评分：5～9)和中重度焦虑组(GAD-7 评分：10～21)；无抑郁组(PHQ-9评分：0～4)、轻度抑郁组(PHQ-9评分：5～9)和中重度抑郁组(PHQ-9 评分：10～27)。鉴于 GAD-7和PHQ-9评估了过去2周内的焦虑和抑郁状态，CH 患者在发作期结束后2周后进行缓解期的GAD-7和PHQ-9的评估，分析CH发作和缓解期之间 GAD-7 和 PHQ-9分数的变化情况。

2 结果

2.1 研究对象基线特征 分析CH 患者和对照组之间的基线特征，可见CH 患者和对照组在年龄、性别方面无显著性差异(P>0.05),但GAD-7评分、焦虑状态、PHQ-9评分、抑郁状态差异有统计学意义(P<0.05)。在CH患者中，焦虑和抑郁的患病率分别为69.77%(60/86)和61.63%(53/86)。 CH患者中重度焦虑的比例是对照组的4倍多(40.70%VS 10.10%)，CH患者中重度抑郁的比例是对照组的3倍多(41.86% VS 12.12%)。相对于没有偏头痛的CH组和两个对照组(有和没有偏头痛)，CH伴有偏头痛组的中重度焦虑和抑郁的患病率最高，均为51.4%。 见表1。

表1 丛集性头痛患者与对照组的基线特征

2.2 丛集性头痛并存偏头痛与焦虑的关联性分析 在单变量分析中，与对照组相比，CH 患者明显更有可能发生中重度焦虑，那些同时存在 CH 和偏头痛的患者发生中重度焦虑风险性最高(OR=32.53，95%CI=6.73～157.12)。在多变量分析中，在调整潜在协变量后，CH 的存在和中重度焦虑之间的关联仍然显著(P<0.05)。 此外，在多变量调整后，对照组与偏头痛组、CH 无偏头痛组和 CH 偏头痛组与中重度焦虑之间的关联仍然存在(P<0.05)。 CH 偏头痛组与中重度焦虑的关联性最强(aOR=32.53，95%CI=6.63～159.64)。见表2。

表2 丛集性头痛并存偏头痛与焦虑的相关性

2.3 丛集性头痛并存偏头痛与抑郁症的关系 在单变量分析中，CH的存在与中重度抑郁症显著相关(P<0.05)。 伴有偏头痛的CH组发生中重度抑郁症的风险性最高(OR=16.47，95%CI=4.23～64.06)。在多变量分析中，在调整潜在协变量后，CH 的存在与中重度抑郁症具有显著关联性(P<0.05)。 以无偏头痛的对照组为参照，CH 伴偏头痛的患者发生中重度抑郁的风险最高(aOR=16.88，95%CI=4.16～68.38)。见表3。

表3 丛集性头痛并存偏头痛与抑郁症的相关性

2.4 丛集性头痛发作期与缓解期焦虑和抑郁的变化情况 按照预定的排除标准，最终在缓解期分析了52例符合条件的 CH 患者的数据(图 1)。 52例患者在丛集性头痛发作期和缓解期之间的中位随访时间为 87.5d(四分位距：42～131d)。其中， GAD-7和PHQ-9的平均评分从CH发作期到缓解期之间显著降低(分别为：从6.8±5.6降至1.6±2.8，t=6.982，P<0.001；从6.1±5.0降至1.8±2.4，t=10.356，P<0.001)。在缓解期，中重度焦虑和抑郁的患病率显著下降(分别为：从32.7%降至3.8%，χ2=9.326，P<0.001；从19.2%降至1.9%，χ2=10.536，P<0.001)。见图1。

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3 讨论

目前，虽然国际上已经研究证实了CH患者发生焦虑和抑郁风险的几种原因[8-10]，包括神经影像学发现显示了疼痛矩阵和抑郁处理的共享解剖学基础；在下丘脑功能障碍和时间生物学方面，已经观察到 CH 和抑郁症之间的相似性；在CH发作前和发作后阶段报告了常见的情绪变化。 但是，迄今为止，CH缓解期焦虑和抑郁改善的可能机制尚未在文献中明确阐述。此外，据报道[11-13]，有10.0%～16.7%的CH患者伴有偏头痛。鉴于偏头痛与精神共病之间的联系已得到公认，并存的偏头痛可能独立影响CH患者的焦虑和抑郁风险，但是目前鲜有关于这方面的报道。鉴于此，本研究评估了CH与焦虑和抑郁并存的偏头痛之间的关联性，以及CH发作期和缓解期对焦虑和抑郁发生的影响。结果显示，与对照组相比，在包括并存偏头痛在内的多变量调整后，CH患者更容易出现焦虑和抑郁，患有偏头痛的 CH 患者出现中重度焦虑和抑郁的风险最高。在CH发作后的缓解期，GAD-7 和 PHQ-9 评分较发作期显著降低，表明在CH缓解期，患者的焦虑和抑郁症状有所改善。几项早期研究表明[14-16]：在CH患者中并发精神障碍性疾病的患病率较高，其中焦虑和抑郁的估计患病率分别为11.8%～75.7%和6.3%～43.0%。还有文献报道[17]：在没有精神疾病史的CH患者中，患抑郁症的风险是健康对照组的5.6 倍。 同样，Burish MJ等[3]研究也发现CH患者比未患CH者出现焦虑和抑郁的比率分别高出4.3和3.2倍。上述结果与本研究发现一致，可以证实CH患者发生焦虑和抑郁等精神类疾病的风险明显增加的观点。

此外，在本研究中值得注意的是，与没有偏头痛的CH组相比，有偏头痛的CH组出现中重度焦虑和抑郁的概率高出3～4倍，这表明偏头痛和CH并发焦虑和抑郁之间的双向关系可能会进一步增加 CH 患者在丛集性头痛发作期间出现焦虑和抑郁的风险。 鉴于 CH 的临床特征性质，与丛集性头痛症状相比较，在活跃的丛集发作期 CH 患者的偏头痛症状通常不受临床医生关注和重视。在这种情况下，本研究结果意味着临床医生不应低估并存偏头痛在 CH 综合治疗中对预防并发焦虑和抑郁等精神类的重要性。

尽管在活跃的丛集性头痛发作期间CH患者焦虑和抑郁之间存在很强的关联性，但在进一步分析中，发现在CH缓解期时患者焦虑和抑郁症状显著改善，这表明CH的周期性特征也适用于CH患者并发的焦虑和抑郁等精神类疾病，以前国内的研究鲜有关于这方面的报道。国外Josef F[18]的一项研究发现活跃的丛集性头痛发作与患者抑郁症之间存在很强的关联性与本研究结论基本相符。但是，有文献报道[19]：急性 CH 发作期间 ECH 患者的焦虑和抑郁患者比例高于ECH患者，这与本研究的结论相悖。还有Koverech A等[20]通过对 ECH患者在活动期和缓解期之间的焦虑和抑郁水平进行了横断面比较，结果发现无论CH状态如何，焦虑和抑郁的水平都相似。上述结论与本研究结果存在有差异性，分析其原因，首先，可能与选择的研究对象不同，以及所采用的焦虑和抑郁评价量表不同有一定的关系；其次，上述2篇文献采用的均为回顾性分析，而本文采用的是前瞻性研究，即研究结果来自对焦虑和抑郁的时间变化的前瞻性观察，对患者焦虑和抑郁的评价可能更具有客观性和准确性。

本研究也存在以下几方面的局限性。首先，由于CH 患者中并存的偏头痛数量较少，与一般人群的偏头痛患病率相似，因此，当前研究的结果需要通过额外的基于大样本量对本研究结论进一步的验证。其次，用于评估CH发作期和缓解之间焦虑和抑郁变化的中位随访时间间隔约为 3 个月，但是，在实际临床中，部分患者的缓解期持续时间从几个月到几年不等，会导致研究结果出现选择性偏倚。最后，用于评估 CH 与焦虑和抑郁关联的多变量调整逻辑回归分析没有针对未测量的潜在混杂因素进行调整，例如社会经济地位、教育水平、睡眠障碍以及糖尿病等慢性类疾病的影响。 上述局限性还需要进一步的研究来补充和完善，以更好地验证 CH与并存的偏头痛、焦虑和抑郁之间的特定关联性。