46,XY女性性反转综合征一例并文献复习

贺娟娟，刘琨，王佩晨，申梦丹，张学红

性反转综合征（sex reversal syndrome）是一种少见的由染色体异常导致的性腺发育障碍性疾病。临床表现为染色体性别与性腺性别不符，由此产生患儿性腺分化异常，包括46,XX男性性反转综合征和46,XY女性性反转综合征。46,XY女性性反转综合征患病率极低，具体发病机制尚不明确[1]。现报告1例兰州大学第一医院（我院）确诊的46,XY女性性反转综合征病例。

1 病例报告

患者15岁，社会性别为女性，因青春期月经未来潮，于2022年1月26日就诊于我院。自诉9岁时于当地医院行双侧腹股沟疝修补术（具体不详）。经详细询问，其父母否认有类似家族史。体格检查：身高164 cm，体质量60 kg；未见第二性征发育，未见腋毛，乳房未发育，乳头呈幼稚型；外阴未见阴毛，呈幼稚型，尿道口正常，阴道口存在，阴道前庭可见完整处女膜。腹部彩色超声检查示：肝、胆、胰、脾、双肾及泌尿系统未见异常；盆腔内见大小约12 mm×11 mm×12 mm的低回声，边界清，回声均匀，其内部及周边未见血流信号；未见子宫、双侧卵巢样回声；会阴部、腹股沟区及腹腔内未探及明显睾丸样回声（见图1）。性激素检查示：卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）61.5 U/L，黄体生成素（luteinizing hormone，LH）为17.2 U/L，雌二醇（estradiol，E2）＜8.35 pmol/L，孕酮0.588 nmol/L，催乳素426.12 mIU/L，睾酮7 nmol/L，促甲状腺激素3.179 mIU/L。外周血染色体核型检查示：46,X,max?（可疑为Y染色体）。外周血染色体畸变检测（芯片）示：46,XY，未检出100 kb以上致病或可能致病性拷贝数变异（见图2）。

图1 腹部彩色超声图像

图2 外周血染色体畸变检测（芯片）

2 讨论

性反转综合征是一类与染色体异常相关的性腺发育障碍性疾病，通常因儿童期智力低下、发育迟缓，青少年期第二性征发育不良以及不孕不育而就诊。目前常用的诊断方法包括超声、外周血染色体核型分析和全基因组拷贝数变异检测等。协同以上检查可为性反转综合征患者提供快速经济的诊断路径，对明确其致病基因，提高检出率，提供临床诊断及治疗尤为重要。

本例患者腹部彩色超声虽未见明确子宫、卵巢及睾丸组织样回声；但盆腔内见大小约12 mm×11 mm×12 mm的低回声，可疑为性腺组织，由于腹腔内或腹股沟处的性腺组织有恶变可能，原则上应切除并送病理检查以明确性质。经患者及家属知情后，患者拒绝。追问病史，患者9岁时于当地医院行双侧腹股沟疝修补术，因当时基层医疗水平有限，未将切除组织行病理检查，未明确其性质。因此，不能排除腹股沟疝修补术过程中切除了性腺组织。本例患者血清FSH和LH水平升高；血清E2和睾酮水平低（参考男性激素范围）。患者染色体核型分析为46,X,max?，外周血染色体畸变检测（芯片）进一步证实标记染色体为Y染色体。由此得出该患者符合46,XY女性性反转综合征的临床及遗传学特点。

人类性别主要分遗传（染色体）性别、性腺性别和表型性别，其发育过程十分复杂，总体分3个阶段：①开始于精子和卵子结合，决定遗传性别；②由遗传性别发育至性腺性别；③由性腺及性器官的分化决定表型性别。正常情况下，这3个阶段循序渐进，性别上保持一致，若其中一个阶段出现异常，将导致性别发育异常[2-3]。本例患者在性别发育的第二阶段出现异常。

46,XY女性性反转综合征发病机制尚不明确，大多数46,XY女性的病因不明。只有约10%～15%的46,XY女性与Y染色体性别决定区（sex determining region of Y，SRY）基因突变相关。此外，多种调节基因也参与了性反转的发生，具体有以下几种[2,4-6]。①SRY：位于Yp11.32，是睾丸决定因子（testisdetermining factor，TDF）的最佳候选基因，约10%～15%的性反转综合征与SRY基因突变有关。研究显示，当SRY基因易位到X染色体或者常染色体时，可导致性反转的发生。②WT-1（Wilms tumor gene 1）：位于11号染色体上，为常染色体隐性遗传，主要参与SRY基因的调控及表达。③SOX9（Sry-type HMG box9）：位于17q24.3～25.1，为常染色体隐性遗传。SRY蛋白的直接靶基因是SOX9，协同SRY基因的调控表达，参与性器官及睾丸的发育。SOX9的3个增强子缺失可致46,XY女性性反转综合征。④SF-1（steroidogenic factor 1）：位于9q33，为常染色体隐性遗传。不论染色体核型如何，SF-1基因突变均表现为女性特征。⑤DAX1（dosage sensitive sex-reversaladrenal hypoplasia congenital-critical region of the X chromosome gene 1）：位于Xp21.1～21.2，是一种抗睾丸基因。正常情况下被SRY基因抑制，若DAX1基因发生多拷贝，可能导致46,XY女性性反转综合征，且两者之间在量上的差异决定两性发育的程度。⑥抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）基因：位于19p13.3～13.2，AMH抑制女性性生殖器官的正常发育。SF-1和SOX9的下游调控元件是AMH，协助SRY表达，促进男性性征的发育。⑦其他：睾丸分化相关基因包括SOX3、DHH（desert hedgehog）等，卵巢分化相关基因包括RSPO1（R-spondin1）、WNT4（wingless-type MMTV integration site family,member 4）等，这些调节基因协助SRY基因的表达，促进男性性征的发育，这些基因变异后可导致性反转综合征的发生。

46,XY女性性反转综合征的临床治疗一般包括：①手术治疗。详细探查患儿体内有无性腺组织，若有，应手术切除并行病理检查，明确性质；外生殖器发育异常的患儿可进行阴道成形术以维持正常性生活。②激素替代治疗。青春期患儿应选择与社会性别一致的性别进行激素替代治疗，以维持第二性征[7]。

综上所述，46,XY女性性反转综合征极为罕见，其临床特征差异较大，给临床诊断带来一定困难。因此，青春期女性因发育异常前来就诊，有必要对其进行染色体核型及相关基因检测，减少误诊、漏诊。本例中未能深入探索与性腺分化发育相关致病因素，期待学者在后续研究中能进一步研究46,XY女性性反转综合征的致病机制，为以后的研究奠定细胞及分子层面的基础。