依达拉奉联合尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效观察

梁利平

脑血管痉挛为蛛网膜下腔出血并发症，严重影响患者身体健康，其发生率约为30%～90%，此病可导致局部脑缺血或迟发性缺血性脑功能障碍[1]。目前临床尚无特效方案用于治疗SAH后CVS，钙离子拮抗剂是防治此病的有效药物，如尼莫地平，但该药易引起缺血性损伤、降低血压等不良反应[2]。有研究[3]指出，氧自由基和炎性反应会加重SAH后CVS患者的病情，故清除氧自由基、抑制炎性因子释放在防治CVS中有积极作用。依达拉奉为高效氧自由基清除剂，能抑制脂质过氧化反应，还能对凋亡基因表达进行调控，在CVS防治中具有一定作用[4]。本文研究依达拉奉联合尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年10月—2020年12月80例本院治疗的SAH后CVS患者进行研究。入组标准：患者经颅多普勒、MRI或CT等检查后确诊为SAH后CVS，与《中国蛛网膜下腔出血防治指南》[5]中的相关诊断标准相符；患者对研究应用的药物无禁忌证；患者或家属自愿签署知情同意书，我院医学伦理委员会批准。排除标准：严重肾、肺、心等脏器功能不全者；颅内肿瘤、陈旧性脑梗死者；伴有免疫系统疾病、血液疾病者；重症肌无力、强直性肌营养不良者[6]。按照治疗药物不同将80例患者分为常规组和治疗组，每组40例。常规组采用尼莫地平治疗，治疗组在常规组的基础上联合依达拉奉治疗。常规组男29例，女11例；年龄42～69(52.48±8.64)岁；发病时间3～22(8.14±1.66)h。治疗组男30例，女10例；年龄43～68(52.79±8.55)岁；发病时间4～20(8.17±1.53)h。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 2组患者均予纠正内环境紊乱、氧疗、神经营养、止血和镇静等常规治疗。常规组在此基础上采用尼莫地平注射液(Bayer AG；国药准字J20140105)静脉泵注给药，给药过程中应保证动脉血压不低于80 mmHg，并及时调控给药速度，调控参照血压水平，2周后口服尼莫地平片(国药准字 H20003010)，每日3次，每次40 mg，连续给药14 d。治疗组在常规组尼莫地平基础上加用依达拉奉注射液(南京先声东元制药有限公司；国药准字H20050280)30 mg+生理盐水100 mL静脉滴注治疗，每日2次，连续给药14 d。2组疗程均为14 d。

1.3 观察指标 (1)临床疗效[7]：治疗后症状、体征消失，颅脑CT检查提示无新梗死灶，生活可自理为显效；治疗后症状与体征明显改善，未出现新梗死病灶，生活基本能自理，但存在轻度椎体外系症状为有效；治疗后症状与体征改善不明显或恶化，颅脑CT检查提示存在新梗死灶为无效。(2)2组患者临床指标：治疗前后通过TCD检查检测MCA血流速度；通过酶联免疫吸附法对ET-1、血清S-100β蛋白水平进行检测。(3)2组患者炎性因子水平：治疗前后通过酶联免疫吸附法对IL-6、CRP和TNF-α水平进行检测。(4)2组患者神经功能缺损程度：采用NIHSS进行评价[8]，评分为0～42分，评分与神经功能受损程度成正比。正常或接近正常：0～1分；轻度卒中或小卒中：1～4分；中度卒中：5～15分；中重度卒中：15～20分；重度卒中：21～42分。(5)2组患者意识障碍程度：采用GCS进行评价[9]，总分为15分，13～15分且昏迷时间<20 min为轻度；9～12分且昏迷时间20 min～6 h为中度；≤8分且昏迷时间>6 h为重度。(6)日常生活活动能力：采用BI评价[10]，生活自理能力与评分成正比，总分为100分。(7)不良反应：再出血、发热、皮疹、低血压等情况。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗14 d后，治疗组总有效率95.00%，高于常规组总有效率77.50%(P<0.05)。见表1。

2.2 2组患者临床指标比较 治疗后，2组患者S-100β蛋白、MCA血流速度及ET-1临床指标均低于治疗前，且治疗组低于常规组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床指标比较

2.3 2组患者炎性因子水平比较 治疗后，2组患者IL-6、CRP及TNF-α水平均低于治疗前，且治疗组低于常规组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者炎性因子水平比较

2.4 2组患者神经功能缺损程度比较 治疗后，2组患者NIHSS评分均低于治疗前，且治疗组低于常规组(P<0.05)，GCS及BI评分均高于治疗前，且治疗组高于常规组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者神经功能缺损程度比较分)

2.5 2组患者不良反应发生率比较 治疗14 d后，治疗组再出血、发热、皮疹、低血压等不良反应总发生率低于常规组(P<0.05)。见表5。

表5 2组不良反应比较

3 讨论

临床研究[11-12]显示，蛛网膜下腔出血后7～14 d往往引发缺氧性与缺血性脑损伤，影响脑组织血液灌注，患者脑动脉收缩异常，但目前尚未明了具体的蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发病机制。裴双等[13]认为，蛛网膜下腔出血后血肿机械刺激血管，前列腺素、胆红素氧化产物、一氧化氮、内皮素以及细胞因子是诱发CVS的重要因素，而脑血管平滑肌细胞内钙超载为其共同途径。冯靖雄[14]研究表明，CVS发生的病理变化主要为炎性反应、血管内皮损伤、血液高黏滞性以及血管平滑肌收缩等。

药物是治疗SAH后CVS的有效方法，能够保护患者脑组织，改善临床症状，如脑保护剂(依达拉奉)和抗脑血管痉挛药物(尼莫地平)等药物。尼莫地平为钙离子通道阻滞剂，极易穿过血脑屏障，经L-型钙离子通道对钙的进入进行抑制，从而对血管平滑肌收缩进行抑制，使血管扩张，增加脑血容量[15]。目前尼莫地平已被批准作为降低SAH后神经功能缺损的药物，并且在降低动脉瘤性SAH术后CVS发生率中也有明显作用。但尼莫地平高剂量使用容易导致血压下降，常规剂量扩张血管的作用有限，因此单一使用具有一定的局限性[16]。

SAH后CVS的另一个发病机制是SAH后产生和释放活性氧自由基和脂质过氧化物。依达拉奉为脑保护剂，在急性脑缺血疾病中应用广泛，其对脑卒中、心血管疾病具有清除氧自由基、抗凋亡、抗炎性细胞因子及抗坏死等作用[17]。可以促进恢复患者脑血流，调控凋亡相关基因表达，良好清除氧自由基，抑制脂质过氧反应，从而有效改善脑血管痉挛症状。

ET-1主要由血管内皮细胞分泌，是一种血管活性肽，具有较强缩血管作用。ET-1加重脑组织缺氧、缺血，导致CVS是通过钙离子内流及释放神经细胞内兴奋性氨基酸来完成的。研究[18]发现，ET-1导致继发性脑损伤的重要因素是其过量合成和释放，同时参与了颅脑损伤的整个病理过程。S-100β蛋白可调节神经细胞增殖分化，对神经系统生长发育起到促进作用，是脑特异性损伤蛋白，存在于哺乳动物中枢神经系统。发生颅内损伤时，血清s-100β蛋白可使神经细胞加速凋亡，引起脑损伤性中枢神经内环境紊乱及级联反应，可诱导产生炎性因子，神经毒性作用明显。颅内损伤时S-100β自受损细胞大量溢出，出现异常高表达[19]。

本研究结果显示，治疗14 d后尼莫地平联合依达拉奉治疗组总有效率高于尼莫地平，炎性因子水平、临床指标、NIHSS、GCS和BI评分改善效果均优于常规组，不良反应总发生率低于常规组，表明SAH后CVS经尼莫地平和依达拉奉联合治疗，安全性高，未增加药物不良反应，且在增强疗效、减轻CVS严重程度、抑制炎性反应和提高患者生活能力中优势明显。分析原因是：(1)尼莫地平能促使内质网、线粒体摄取钙离子，增强细胞内钙离子的外流， 使Ca2+-ATP酶活性增加，继而控制脑血管收缩而改善CVS，且安全性高[20]。(2)依达拉奉为强效抗氧化剂，能清除自由基，对脂质过氧化产生抑制作用，还可改善脑血管内皮细胞过氧化损伤，调控凋亡相关基因表达，使脑缺血程度得到改善，最终有效减轻脑水肿与组织损伤[21]。(3)将上述2种药物联用，具有协同增效作用，能减轻氧自由基损伤、调节炎性反应，改善脑微循环，发挥出良好脑保护作用[22]。

综上所述，SAH后CVS患者临床治疗中使用尼莫地平配合依达拉奉治疗安全性、有效性高，能有效改善病情，值得推荐。