肝功能异常患者丙戊酸钠血药浓度的影响因素分析

董露露，邹素兰，凌静

丙戊酸(valproic acid,VPA)是临床常用的广谱抗癫痫药物，主要用于各类型癫痫及其他神经系统疾病的治疗[1-2]。尽管目前VPA已广泛用于临床，但由于其体内药动学过程较复杂，治疗窗较窄等特点[3]，不同患者间血药浓度、疗效以及不良反应差异较大。因此，对其进行血药浓度监测，制定个体化用药方案，对确保其有效性及安全性具有重要意义[4]。研究[5]报道，体内绝大部分VPA通过肝脏代谢，而其中50%左右经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)途径代谢，还有部分经线粒体β-氧化途径以及细胞色素P450介导的ω-氧化代谢清除，因此肝功能的正常与否可能对VPA的代谢产生影响。VPA血浆蛋白结合率较高，长期肝功能低下患者血浆蛋白含量较低，致使游离VPA浓度升高[6]，此外，肝脏损伤可能阻碍CYP450酶和UGT的代谢[7-8]。本研究通过回顾性收集本院肝功能异常患者VPA血药谷浓度监测记录，分析影响肝功能异常患者VPA血药浓度达标率的各种相关因素，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院医学伦理委员会批准同意，选取2018年1月—2020年5月常州市第一人民医院使用VPA抗癫痫治疗并进行血药浓度监测的92例肝功能异常住院患者为研究对象，记录其住院期间VPA血药浓度、VPA剂量、给药途径、剂型、性别、年龄、合并用药、肝肾功能等信息。92例患者共188例次血药浓度监测结果纳入研究。其中男56例，女36例；平均年龄(52.30±19.81)岁；平均给药日剂量(1386.06±779.93)mg/d；VPA平均血药谷浓度(69.81±34.29)μg/mL。纳入标准：(1)临床资料完整，符合2014年国际抗癫痫联盟制定的癫痫相关诊断标准[9]；(2)血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)高出正常上限值2倍以上，部分伴有天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)升高[10]；(3)遵医嘱规律使用VPA；(4)住院期间进行VPA血药浓度监测。排除标准：(1)门诊患者；(2)临床病历资料不完整及未按医嘱规律使用VPA的患者。

1.2 方法 所有患者入院后均规律使用VPA进行治疗，VPA按10～30 mg/(kg·d)给药，使用的VPA剂型有VPA缓释片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字：H20010595]、VPA片(湖南省湘中制药有限公司，国药准字：H43020874)和VPA注射液[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字：J20150064]，治疗3～5天并达到稳态血药浓度，于晨起下一剂给药前30 min空腹抽取静脉血2～3 mL置于促凝管中，常温下4 000 r/min离心5 min后取上清液上机检测。采用均相酶扩大免疫分析法，按操作流程使用全自动生化分析仪Viva-E[西门子医学诊断产品(上海)有限公司]及其配套的丙戊酸钠质控品、丙戊酸钠检测试剂测定VPA血药浓度。

1.3 评价指标 以VPA稳态血药浓度在50～100 μg/mL为一般参考治疗浓度范围[7]，即浓度达标，VPA稳态血药浓度低于50 μg/mL为低于达标浓度范围下限，VPA稳态血药浓度高于100 μg/mL为高于达标浓度范围上限。

2 结果

2.1 肝功能异常患者血药浓度分布情况 188例次VPA血药浓度共85例次血药浓度达标，达标率为45.21%。低于达标浓度范围下限的有61例次(32.45%)，高于达标浓度范围上限的有42例次(22.34%)。见表1。

表1 肝功能异常患者VPA血药浓度的分布

2.2 影响肝功能异常患者VPA血药浓度达标率的单因素分析 单因素分析结果显示，年龄、VPA日剂量、给药途径、肾功能情况及是否合用碳氢霉烯类抗生素对VPA浓度达标率影响显著，差异具有统计学意义(P<0.05)；而性别、肝功能异常程度及是否联用酶诱导剂对其影响并不显著(P>0.05)。见表2。

2.3 影响肝功能异常患者VPA血药浓度达标的多因素分析 以VPA血药浓度能否达标作为因变量，将单因素分析有统计学意义的年龄、VPA日剂量、VPA给药途径、肾功能情况及是否合用碳氢霉烯类抗生素作为自变量，有序Logistic回归分析显示，VPA日剂量、患者肾功能状况以及是否联用碳青霉烯类抗生素是VPA血药浓度能否达标的独立影响因素(P<0.05)。赋值情况见表3，多因素分析，见表4。

表3 VPA浓度达标情况的影响因素变量赋值

表4 肝功能异常患者VPA血药浓度达标情况的多因素分析

3 讨论

住院患者在临床治疗过程中由于所用药物种类繁多、治疗周期较长以及存在联合用药等情况，肝脏极易发生不同程度的损害[11]。本研究显示肝功能异常患者VPA血药浓度达标率仅为45.21%，达标率较低。针对此类患者，应根据血药浓度监测结果及时增减VPA用药剂量或更换药物以确保疗效，随着剂量升高，VPA浓度达标率也升高。文献[12]也报道VPA血药浓度随剂量增加而升高，因此相对于低、中剂量，高剂量更易获得较高的浓度，然而高剂量组的VPA浓度超过达标浓度范围上限的例次也更多，而当血药浓度高于100 μg/mL时，毒性作用的发生风险也增大，因此不能为提高浓度达标率而盲目增加剂量，可通过血药浓度监测将VPA浓度控制在合理范围，保证药物使用安全有效。

碳氢霉烯类可影响VPA的体内药动学全过程，本研究显示在肝功能异常患者中合用碳氢霉烯类与未合用碳氢霉烯类的患者VPA浓度达标率差异显著，多因素分析结果显示，联用碳氢霉烯类抗生素患者VPA浓度不容易达标。相关研究[13-14]也指出，碳氢霉烯类抗生素联用丙戊酸钠后可使VPA浓度降低，从而增加癫痫发作风险。临床上对于该类患者也应重视，尽量避免两药联用。肝药酶诱导剂和VPA联用时，可使VPA代谢加快，浓度降低。因此联用酶诱导剂可能会影响VPA血药浓度的达标率[15]，但本研究并未发现在肝功能异常患者中联用肝药酶诱导剂对VPA血药浓度能否达标有显著影响。

潘雯等[7]报道部分严重肝肾功能受损患者，VPA在其体内代谢及排泄可能加速，使得VPA浓度低于有效血药浓度，本研究显示肾功能异常患者VPA浓度达标率偏低，与之结论一致。此外，本研究对肝功能轻中度异常及重度异常患者的VPA浓度达标情况比较后发现肝功能轻中度异常患者VPA浓度达标率略高于肝功能重度异常患者，但二者差异无统计学意义。鉴于目前参考资料及病例数有限，肝肾功能状态对肝功能异常患者VPA血药浓度的影响尚待进一步研究。

随着年龄增长，人体器官和生理功能会发生退行性变化，进而影响VPA在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程，且老年患者病情一般较为复杂，因而相较于中青年患者，老年患者VPA血药浓度易偏低[16]，本研究结果显示，60岁以上患者VPA平均浓度小于60岁以下患者，与之前结论一致，但多因素分析显示年龄并不是肝功能异常患者VPA浓度能否达标的独立影响因素，多因素分析显示给药途径也不是VPA浓度能否达标的独立影响因素，可能与样本量较小有关，有待于今后扩大样本量继续研究。此外，本研究尚未发现性别对VPA浓度达标率有显著影响。

综上，本研究认为，VPA日剂量、患者肾功能状况以及是否联用碳青霉烯类抗生素对肝功能异常患者VPA血药浓度能否达标影响显著，未发现性别、年龄、给药途径、肝功能异常程度、联用酶诱导剂对VPA浓度是否达标有显著影响，但由于样本量有限，临床治疗过程中医师对于该类患者用药需谨慎，尤其要关注患者肾功能情况以及是否联用碳氢霉烯类抗生素，并密切监测VPA血药浓度，以便及时进行剂量调整。