儿童腺病毒肠炎的相关危险因素分析

卓琳，陈怡，吴成

感染性腹泻是儿童常见病、多发病，严重可导致婴幼儿病死。其中肠道腺病毒(enteric adenovirus，EAdV)是引起儿童腹泻的重要致病原之一。近年来，腺病毒感染在我国呈现上升趋势[1]，人腺病毒(HAdV)感染目前被认为是婴幼儿病毒性腹泻的第三大原因[2]。腺病毒感染后可导致血液生化指标以及多种炎性因子变化，甚至产生炎症风暴[3-4]。目前，HAdV引起的儿童急性呼吸道感染，尤其是肺炎已引起广泛关注，但HAdV感染的急性胃肠炎表型却往往被忽视。儿童腺病毒肠炎可致肠道外多脏器功能损害，引起炎症因子风暴，目前对其治疗和预防尚缺乏安全有效的抗病毒药物和疫苗，因此是不可忽视的公共卫生问题，需加强儿童EAdV的监测。本文选择我院收治的248例EAdV患儿作为观察对象，探讨其临床特征及相关危险因素。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2020年12月因腹泻就诊于安徽省儿童医院，并确诊为腺病毒肠炎的248例患儿作为研究对象，其中男149例，女99例；年龄0～59(19.80±11.37)个月。选取同期检测腺病毒阴性的132例腹泻患儿作为对照组，其中男78例，女54例；年龄0～59(22.67±11.79)个月，2组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0．05)。纳入标准：(1)《中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南》[5]:24 h排便3次以上，伴有大便性状明显改变(呈稀水便、糊状便、黏液脓血便)，粪便检测腺病毒抗原阳性；(2)病程<14天；(3)排除其他类型的感染性腹泻及其他基础疾病的患儿。本研究经我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 方法

1.2.1 粪便检测 使用杭州艾康生物技术有限公司提供的腺病毒抗原检测试剂盒(胶体金法)。于发病后3～5 d采集粪便标本5～8 g，在4 ℃环境中暂存并在12 h内送达实验室。该试剂盒采用抗体夹心法，若测试区内出现一红色条带，则表示腺病毒抗原阳性；如无红色条带则为阴性结果。测试结果在10～20 min内读取，20 min后判断结果无效。

1.2.2 静脉血标本检测 所有患者均于住院第2天清晨空腹抽取静脉血2 mL，3 000 r/min离心10 min，取血清，30 min内采用Beckman DXC800型自动生化分析仪对肝功能、心肌酶谱进行检测。

1.2.3 细胞因子及受体检测 于住院第2天清晨空腹抽取静脉血2 mL，3 000 r/min离心10 min，抽取上层血清分装EDTA管,置于-20 ℃冰箱待检。使用西门子医学诊断产品有限公司生产的IMMuurI'E 1000全自动化学发光免疫分析仪定量检测研究组患儿及对照组儿童血清中细胞因子IL-2R、IL-6及IL-10水平(化学发光法)，严格按照操作手册进行实验前的准备、稀释、校准、测定和指控程序等。

2 结果

2.1 2组患儿临床特征及相关危险因素比较 2组患儿平均住院天数≤7天、呕吐、肠套叠、LDH、HBDH比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组患儿发热、抽搐、脱水、呼吸道症状、ALT、AST、CK、CK-MB、IL-2R、IL-6、IL-10参数比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患儿临床特征及相关危险因素比较

2.2 2组患儿Logistic回归分析变量赋值 将上述单因素分析中发热、抽搐、脱水、呼吸道症状、ALT、AST、CK、CK-MB、IL-2R、IL-6、IL-10作为自变量，有无腺病毒肠炎作为因变量，进行赋值。见表2。

表2 Logistic回归分析变量赋值表

2.3 影响患儿发生腺病毒肠炎的多因素Logistic回归分析 Logistic多因素回归分析结果显示，呼吸道症状、ALT、CK、IL-2R、IL-6升高是儿童感染腺病毒肠炎的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响患儿发生腺病毒肠炎的多因素Logistic回归分析

续表3

3 讨论

从1952年人类第一次分离出腺病毒至今，人们对腺病毒的了解逐渐加深[6]。HAdV引起的感染性疾病在全球范围内广泛流行[7]。不同血清型HAdV感染的主要部位不同，进而引起不同的临床表型[8]，临床症状表现较为多样，包括：呼吸道、胃肠道、泌尿道等症状。腺病毒导致严重感染、甚至危及生命的发生率逐步呈现上升趋势。目前研究[9]发现腺病毒已超过100种类型，划分为7个物种，长期以来，40/41型(F种)已被确定为导致小儿腹泻病的重要致病原。意大利的一项研究[10-11]结果显示，约有7%的患儿合并腺病毒肠炎，且2岁以下高发，考虑与婴幼儿的免疫功能尚未发育成熟，身体缺乏抗体有关。在季节方面，肠道腺病毒感染全年均可出现，冬季为高峰期，春、夏也有散发[11]。腺病毒感染的平均潜伏期为5～12天，患者多为轻微自限性感染，部分为无症状的病毒携带状态[12]。但EAdV患儿的临床症状与其他原因引起的急性腹泻病症状较为类似，其诊断主要依赖典型的消化系统症状，早期不易鉴别，容易导致漏诊或误诊。对于婴幼儿来说，急性腹泻病如果治疗不及时可能会因脱水、酸中毒、电解质紊乱加重病情，甚至引起死亡。一项对于上海市儿童腺病毒肠炎流行病学的研究[13]表明，HAdV感染患者最常见的临床症状为腹泻、呕吐、发热、腹痛。而本次研究显示，EAdV患儿虽可伴有呕吐、发生腹痛甚至并发肠道叠等情况，但其发生发热及脱水的几率明显高于其他类型患儿，这也对早期识别并了解其临床特征并采取有效的治疗方式对疾病的缓解具有重要意义。

多项研究[14]表明，EAdV除引起腹泻外，还可侵犯人体多个系统，导致结膜、呼吸道、胃肠道及泌尿道感染，少数则引起肝炎、胰腺炎、肾炎、出血性膀胱炎、脑膜脑炎等。本次研究进一步证实，感染腺病毒患儿易发生呼吸道症状、心肌及肝功能损害。腺病毒感染呼吸道后可引起潜伏性或持续性感染，可导致闭塞性细支气管炎、气管炎和肺气肿甚至支气管扩张。此外，ALT、CK指标的升高可能由于脱水致体内有效循环血容量减少，组织缺氧、缺血、氧自由基增加，导致脂质过氧化反应增强，引起肝功能、心肌损害。因此，在治疗过程中应密切观察可能存在的并发因素，及时给予合理的干预及治疗。腺病毒对人体的体液免疫、细胞免疫功能有不同程度的影响，细胞因子或炎性介质的产生、免疫系统的激活，均在炎性反应以及组织损伤机制中起着非常重要的作用。腺病毒毒力强，可造成体内大量炎症介质的释放，细胞因子的激活，从而引起全身炎症反应[15]。IL-2可促进Th细胞增殖，使NK细胞的杀伤力增加，进一步刺激细胞毒T细胞(CTL)的增殖和分化，进而促进机体将病毒清除[16]。IL-2是机体强有力的T细胞生长因子，slL-2R通过与膜IL-2R竞争结合IL-2，使已活化的T细胞克隆性增生进一步抑制[17]。腺病毒感染时，导致体内多种细胞因子水平发生变化，IL-2水平的升高与细胞因子间相互作用相关[18]。IL-6通过促进B细胞活化产生抗体，从而发挥体液免疫作用，同时还可以促进肝脏合成多种急性时相蛋白，诱导T细胞、胸腺细胞表面IL-2Rα链的表达[19]。IL-6通过诱导T细胞分化，从而加强炎性因子的释放，促进炎症的发生。有研究[17]认为，腺病毒感染后血清IL-6水平升高明显，炎症反应更强。IL-10是Th2细胞产生的抗炎细胞因子，IL-10能增加Th2细胞的分化，抑制Th1细胞的应答与增殖，抑制促炎细胞因子的产生，抑制细胞免疫，促进B细胞分泌抗体及增殖分化[20]。既往有研究[21]表明，当腺病毒急性感染时，血清IL-10水平下降。这可能与病毒抑制IL-10的产生，导致抑炎反应减弱，细胞因子间相互制约的平衡被打破有关。而此次多因素Logistic回归分析发现，IL-2R、IL-6是腺病毒肠炎发生的独立危险因素，说明IL-2R、IL-6与机体的免疫调节及肠道炎性反应的过程均有关。而且其过度表达可能参与了患儿肠道的免疫损伤。IL-2R和IL-6可能作为预测重症腺病毒肠炎的指标。此次研究尚有一些不足：本研究为回顾性研究，潜在的混杂因素可能未被测量，样本量有限，研究未涉及对重症腺病毒肠炎患儿相关风险因子分析，对于相关细胞因子是否可作为预测重症腺病毒肠炎的相关指标，有待今后进一步深入研究。

综上所述，EAdV虽然是自限性疾病，多数患者预后良好，但同时也会引起多脏器功能损伤及血清细胞因子水平的紊乱。早期识别疾病、重视腺病毒肠炎引起的肠道外脏器损害、研究腺病毒感染患儿的免疫应答改变，对于腺病毒感染的致病机制及患儿的治疗均有着重要意义。