参芪扶正注射液辅助化疗对晚期胃癌患者化疗敏感性及T淋巴细胞亚群的影响

李 侠，闫春霞，郭 萌，王雅彬，苏 瑾

胃癌是全球高发的恶性肿瘤，目前以手术为基础的综合治疗已成为其标准治疗模式，然而超过60%的患者就诊时已达Ⅲ期以上[1]。已有数据表明，FOLFOX6方案(奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)作为治疗胃癌的一线化疗方案，可明显延长中位生存时间，改善预后[2]。参芪扶正注射液以黄芪、党参为主要成分，具有增强患者化疗耐受力、提高肿瘤局部控制率、降低毒副反应发生率、延长中位生存时间、改善患者生存质量等作用[3-5]。然而，目前尚缺乏参芪扶正注射液辅助FOLFOX6方案治疗晚期胃癌的对比研究，且关于该治疗方案对晚期胃癌患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)、白细胞介素-6(IL-6)水平及B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)表达的影响也罕见报道。因此我们开展此项研究，以期让患者最大程度获益。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年8月—2021年8月我院收治的晚期胃癌86例为研究对象。纳入标准：入院确诊为胃腺癌[6]，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0～2分。排除标准：胃转移癌和胃残端癌；合并其他恶性肿瘤；合并消化道急性出血、急性胃穿孔、贲门或幽门梗阻等急性并发症并接受急诊手术者；对本研究药物过敏；临床病理资料缺失。86例按治疗方法分为观察组和对照组各43例，2组基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

表1 2组晚期胃癌患者基本资料比较

1.2治疗方法 对照组予FOLFOX6方案：第1日静脉滴注奥沙利铂(杭州中美华东制药，批准文号H20113457)130 mg/m2；第1日静脉滴注亚叶酸钙(江苏奥赛康药业，批准文号H20060197)400 mg/m2；第1日静脉滴注5-氟尿嘧啶(山东凤凰制药，批准文号H20051312)400 mg/m2后以2400 mg/m2剂量持续静脉滴注46 h。观察组在上述基础上予参芪扶正注射液(丽珠集团利民制药，批准文号Z19990065)250 ml每日1次静脉滴注。2组均以21 d为1个治疗周期，持续治疗3个周期。

1.3观察指标 ①肿瘤标志物：采用电化学发光法测定2组治疗前后细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、组织多肽特异性抗原(TPS)和癌抗原125(CA125)水平；②炎性因子：采用酶联免疫吸附试验检测TNF-α、sIL-2R、IL-6水平；③凋亡相关因子：采用免疫组织化学染色法检测Bcl-2、Bax表达，应用Image-Pro Plus 6.0图像分析系统进行半定量分析，以积分光密度(IOD)值表示结果；④T淋巴细胞亚群：应用FACS CantoⅡ流式细胞仪，采用直接免疫荧光法检测T淋巴细胞亚群指标CD3+、CD4+水平，并计算CD4+/CD8+值；⑤近期疗效：根据RECIST 1.1版标准[7]，总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2 结果

2.1治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗后，2组血清CYFRA21-1、NSE、TPS和CA-125水平均较治疗前明显下降，且观察组均明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组晚期胃癌患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.2治疗前后炎性因子比较 治疗后，2组血清TNF-α、sIL-2R、IL-6水平均较治疗前明显下降，且观察组均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组晚期胃癌患者治疗前后炎性因子比较

2.3治疗前后凋亡相关因子比较 治疗后，2组Bcl-2 IOD值均较治疗前明显下降，且观察组明显低于对照组(P<0.05)；治疗后，2组Bax IOD值均较治疗前明显升高，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组晚期胃癌患者治疗前后凋亡相关因子积分光密度值比较

2.4治疗前后T淋巴细胞亚群比较 治疗后，观察组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+值均较治疗前明显升高，而对照组均较治疗前明显下降，且观察组均明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组晚期胃癌患者治疗前后T淋巴细胞亚群比较

2.5临床疗效比较 观察组临床总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组晚期胃癌患者临床疗效比较[例(%)]

3 讨论

目前化疗仍是治疗胃癌的主要手段，王文工等[8]报道化疗可有效减缓肿瘤增长，通过上调小鼠胃癌组织内p53表达并降低Bcl-2来抑制胃癌细胞增殖。而FOLFOX6方案是治疗胃癌的一线化疗方案，虽已被临床证实可有效延长患者生存期，但毒副作用较大，化疗耐药、免疫抑制等因素导致部分体质虚弱者难以按期接受治疗。近年研究表明，中医药可有效杀伤肿瘤细胞，阻碍肿瘤转移，并且可多机制、多途径逆转肿瘤细胞多药耐药、减毒增效[9-10]。

参芪扶正注射液由黄芪和党参提取物组成，可达扶正祛邪、攻补兼施之功效。现代药理学研究显示，黄芪双向免疫调节效应显著，可增强免疫细胞和骨髓细胞活性，诱导网织红细胞和骨髓巨核细胞功能恢复，减轻化疗所致骨髓抑制；其中黄芪多糖可经阻碍肿瘤细胞增殖和迁移侵袭、抗肿瘤血管和淋巴管增生、促进肿瘤细胞凋亡等途径发挥抗癌作用，并可增强化疗药物抗癌效应；黄芪甲苷可抑制胃癌细胞BGC823增殖、迁移及侵袭，可能与调控nm23基因及基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-7、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶抑制剂-1表达有关，同时可通过上调Bax表达并下调多药耐药相关蛋白1、多药耐药基因-1/P-糖蛋白、Bcl-2表达来提高胃癌细胞对化疗的敏感性，拮抗多药耐药；黄芪总皂苷作用于机体免疫系统，可抑制小鼠移植性肿瘤H22生长，其抗肿瘤作用与上调p53基因表达、促进肿瘤细胞凋亡有关[11-12]。此外，党参可改善化疗对机体免疫抑制作用，抗肿瘤作用显著[13-14]。已有研究表明，参芪扶正注射液可有效抑制人乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等肿瘤细胞增殖，并可降低胃癌细胞增殖及体外侵袭转移能力[15-16]。赵芝鑫和陈耿臻[17]报道参芪扶正注射液可直接或间接通过抑制炎性因子释放调控信号传导与转录激活因子3信号通路，抑制人胃癌细胞SGC-7901增殖，降低细胞迁移能力。周钱梅和苏式兵[18]报道参芪扶正注射液经调控免疫细胞可改善乳腺癌细胞MDA-MB-231对顺铂化疗的敏感性。本研究结果显示，观察组治疗后血清CYFRA21-1、NSE、TPS、CA125及TNF-α、sIL-2R、IL-6水平均明显低于对照组，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+值均明显高于对照组，证实参芪扶正注射液辅助FOLFOX6方案可有效降低晚期胃癌患者肿瘤标志物水平，抑制炎症反应，改善免疫功能，推测其可能通过改善肿瘤组织周围微环境、诱导T淋巴细胞增殖分化、调节Th细胞亚群平衡、抑制炎性因子释放、增强化疗敏感性等途径来达到上述效果。

本研究结果还显示，观察组治疗后Bcl-2 IOD值明显低于对照组，Bax IOD值明显高于对照组，提示参芪扶正注射液辅助FOLFOX6方案可能通过上调Bax表达、下调Bcl-2表达来提高胃癌细胞对化疗的敏感性、促进肿瘤细胞凋亡。Bcl-2在多种肿瘤细胞中高表达，可延长细胞生存期、提高细胞对凋亡刺激的抵抗能力；而Bax结合Bcl-2后可转变为Bcl-2/Bax二聚体，经改变二聚体比例介导细胞凋亡过程[19]。参芪扶正注射液辅助FOLFOX6方案可能通过抑制肿瘤细胞生长，改善化疗敏感性，并经诱导肿瘤细胞凋亡途径来拮抗化疗耐药、增效减毒。此外，本研究观察组临床疗效较对照组好，与ZHANG等[20]报道结论相似，证实该方案治疗晚期胃癌近期疗效确切，推测其抗肿瘤效应可能与阻碍肿瘤细胞生长、促使其分化和凋亡、提高肿瘤细胞对化疗的敏感性、逆转化疗所致多药耐药等有关。

综上，参芪扶正注射液辅助FOLFOX6方案治疗晚期胃癌近期临床效果确切，对改善患者肿瘤标志物、炎性因子、T淋巴细胞亚群、凋亡相关因子水平和化疗敏感性均有积极意义。