2014—2019年30家三级医院延缓帕金森疾病进展药物的应用与经济学研究*

庞文渊，朱斌，李佳，陈孝，李静，金岩，赵志刚

(1.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070；2.中国药品综合评价指南项目组，北京 100026；3.中山大学附属第一医院药学部，广州 510080)

帕金森病(Parkinson′s disease)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，患者会先后或同时表现出多种运动和非运动症状，并会随着时间的推移渐进性加重，一方面会严重影响患者的工作和生活质量，另一方面，也会给社会带来巨大的医疗和经济负担。由于帕金森病早期阶段的病程进展较后期阶段进展快，疾病修饰治疗药物的早期应用在改善症状、延缓疾病进展、降低经济负担等方面具有重要作用[1]。《中国帕金森病治疗指南(第四版)》明确指出：“一旦早期诊断，即应开始早期治疗，争取掌握疾病修饰时机，对于疾病治疗的长程管理有重要作用”。目前临床上可能具有延缓帕金森疾病进展的药物主要包括单胺氧化酶B型抑制剂(monoamine oxidase type B inhibitor，MAO-BI)和多巴胺受体激动剂(dopamine receptor agonists，DAs)，代表药物包括司来吉兰、雷沙吉兰、普拉克索、罗匹尼罗等，麦角类DAs由于有导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化的风险[2-8]，因此目前已不主张使用该类药物。为了更好地了解临床抗帕金森病药物治疗费用的变化情况，探讨两大类延缓疾病进展药物的疗效差异及经济学差异，笔者在本文通过对2014—2019年全国30家医院门诊帕金森病患者治疗药物处方进行统计分析，归纳及总结抗帕金森病药物的经济学变化情况，探究两大类延缓帕金森疾病进展药物的临床疗效及经济学差异，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1处方来源 本研究数据由帕金森病临床用药多中心真实世界数据综合评价项目项目组提供。该项目组共提取全国30家三级医院2014—2019年帕金森病患者门诊处方数据，其中北京11家，上海4家，广州3家，天津、成都各2家，杭州、郑州、西安、苏州、青岛、南通、济南、合肥各1家。

1.2数据提取与筛选

1.2.1纳入标准 处方开具时间为2014年1月1日—2019年12月31日；处方诊断中包含“帕金森”“帕金森病”“帕金森综合征”或“震颤麻痹”等关键词；处方中至少包含目标治疗药物目录中的一种药物，具体包括复方左旋多巴(多巴丝肼、卡左双多巴、恩他卡朋双多巴)，MAO-BI(司来吉兰)，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(catechol-O-methyl transferase inhibitor，COMTI)(恩他卡朋)，非麦角类DAs(普拉克索、吡贝地尔、罗匹尼罗)，其他(溴隐亭、苯海索、金刚烷胺)；在研究时限内，患者年龄≥18岁；记录齐全的门诊患者数据；在研究时限内，至少有一次治疗方案由二联换三联的情况。

1.2.2排除标准 研究时限内，用药品种不符的处方。

1.2.3抽样方法 通过纳入和排除标准筛选出合格的研究目标和门诊处方，使用随机数字表法根据各医院的抽样总数对目标患者进行随机抽样，获得研究所需的目标患者及处方，对所有的处方进行信息提取。

1.2.4提取内容 ①人口学信息：患者编码、性别、年龄、报销方式；②诊断信息：主要诊断、并发症等；③就诊信息：医院所在省份及城市、医院等级、处方科室；④药物信息：抗帕金森病药物名称、类别、规格、用法用量、取药数量、联合用药等；⑤成本数据：药品单价、药品总金额等。

1.3数据分析方法

1.3.1描述性分析 对患者的人口学信息、联合用药情况、重点药物使用占比、重点药物费用负担、人均费用负担、日均费用(defined daily dose cost，DDDc)等进行描述性分析。

1.3.2倾向得分匹配法 本研究拟使用倾向得分匹配法(propensity score matching，PSM)控制混杂因素后，对比患者主要治疗药物类别的费用差异，本研究中混杂因素包括人口学特征、就诊情况、联合用药等。本研究选取Logistic 回归进行倾向评分，卡钳值拟设为0.01，根据倾向评分标准差进行调整，匹配率根据数据实际情况而定；混杂变量拟包括社会人口学特征、治疗前信息、就诊情况等，倾向性评分匹配使用StataSE15统计软件实现。

1.3.3成本效果分析法 将临床常用的联合用药方案(包含非麦角类DAs或MAO-BI的一种)分为两组，实验组：起始方案为复方左旋多巴联合MAO-BI；对照组：起始方案为复方左旋多巴联合非麦角类DAs。疗效评价指标：开始联合第三类抗帕金森病药物的平均时间间隔；成本指标：平均日治疗费用。当不同药物治疗方案效果之间的差异有统计学意义时，应比较不同方案的成本-效果比(C/E)，并进行增量成本效果(ICER)分析。

1.3.4亚组分析 针对常用的联合用药方案进行亚组分析，探讨不同年龄段患者使用2种治疗方案的经济性差异。

1.3.5敏感性分析 采用单因素敏感性分析来评估药物经济学研究结果的稳健性，进行敏感性分析的因素主要包括MAO-BI与DAs的药品价格。假设其他因素不变，药品价格与该药品的日治疗费用变化一致，探讨药品价格上下浮动10%对成本-效果比及增量成本效果的影响。

2 结果

本研究共对8420例门诊帕金森病患者59 226张用药处方进行处方经济学分析，并对其中807例患者进行延缓帕金森疾病进展药物的经济性分析。

2.1人均取药量及人均药品金额 2014—2019年间患者人均取药量与人均药品金额整体均呈下降趋势，且两指标各年度增减趋势基本一致。患者人均取药量及人均药品金额的6年降幅分别为14.0%，18.2%，2016年二者降幅最大，分别为7.1%，10.4%，仅2017年二者呈增长趋势，增幅分别为12.2%，1.2%。

2.2各大类抗帕金森病药品处方金额占比情况 2014—2019年门诊帕金森病患者药品处方中，四大类抗帕金森病药品处方金额占比的排名较为稳定，由高到低依次为：非麦角类 DAs、复方左旋多巴、COMTI、MAO-BI。其中非麦角类DAs与COMTI的处方金额占比呈波动下降趋势，与2014年比较，2019年两种抗帕金森病药品的处方金额占比下降量分别为3.7%，5.2%；复方左旋多巴的处方金额占比稳定在20.6%～23%之间；MAO-B抑制剂的处方金额占比呈波动上升趋势，其处方金额占比由2014年的3.2%增长至2019年的11.8%，涨幅高达268.8%，具体见图1。

图1 各大类抗帕金森病药品处方金额占比情况

2.3各种抗帕金森病药品的处方金额占比情况 2014—2019年处方金额占比最高的4种药品分别为普拉克索、多巴丝肼、恩他卡朋与司来吉兰。4种药品每年处方金额占比之和稳定在89.7%～94.9%。与2014年比较，2019年恩他卡朋的金额占比下降最为明显，下降率为25.7%，多巴丝肼与司来吉兰的金额占比整体呈上升趋势，其中司来吉兰处方金额占比的6年增长率达到268.8%。除此之外，吡贝地尔的处方金额占比逐年下降，卡左双多巴的处方金额占比呈波动下降趋势，2019年吡贝地尔与卡左双多巴的处方金额占比仅剩2.6%与1.4%。具体见表1。

表1 各种抗帕金森病药品的处方金额占比情况

2.4各种抗帕金森病药品的取药量占比情况 2014—2019年司来吉兰取药量占比增长最为明显，6年增长率为317.2%，金刚烷胺与吡贝地尔取药量占比逐年下降，6年下降率分别为53.9%，45.1%。复方左旋多巴类药物中，卡左双多巴取药量占比整体呈下降趋势，6年下降率为66%，而多巴丝肼取药量占比呈波动上升趋势，6年增长率为25.3%。具体见表2。

2.5抗帕金森病单药品处方中药物DDDc金额 对所有抗帕金森病单药品处方(即处方中仅包含一种抗帕金森病药物)进行数据分析后发现：2014—2019年抗帕金森病药品DDDc金额为每天人民币0.17～81.86元，溴隐亭仅在2014年有DDDc金额数据，罗匹尼罗仅在2017—2019年有DDDc金额数据。四大类抗帕金森病药品6年平均DDDc金额中最高的为普拉克索，其平均DDDc为每天人民币50.25元，卡左双多巴、司来吉兰、多巴丝肼的DDDc金额相对较低，平均DDDc分别为每天人民币3.54，3.74，4.42元；2015年后司来吉兰DDDc金额持续下降，2015—2019年降幅达17.0%；2019年罗匹尼罗的DDDc金额上升明显，增幅达155.5%，具体见图2。

表2 各种抗帕金森病药品的取药量占比情况

图2 抗帕金森病单药品处方中药物DDDc金额

2.6延缓帕金森疾病进展药物的经济性分析

2.6.1成本效果分析 实验组起始方案为复方左旋多巴+MAO-BI，共纳入患者128例；对照组起始方案为复方左旋多巴+非麦角类DAs，共纳入患者679例，实验组与对照组在年龄、性别方面差异无统计学意义。与对照组比较，实验组加入第三大类药物的平均时长延长60.57 d(P<0.05)，而其平均日治疗费用降低人民币16.20元(P<0.05)，具体见表3。

2.6.2亚组分析 对入组患者年龄段进行亚组分析，研究结果显示：在延缓第三大类药物加入方面，实验组对60～70岁、71～80岁两个年龄段患者具有明显优势(P<0.05)；在降低平均日治疗费用方面，实验组对各年龄段患者都具有明显优势(P<0.05)。亚组分析结果见表4。

2.6.3敏感性分析 单因素敏感性分析结果显示：药物价格变化后，实验组的C/E值明显低于对照组，ICER值均小于0，结果见表5。

3 讨论

当前，我国 65 岁以上人群帕金森病患病率为1.7%，随着老龄化社会不断加剧，患病人数将持续增加，预计2030年我国帕金森病患者将达到500万例，几乎占到全球帕金森病患者的一半[9]，将给患者、患者家庭及社会带来巨大的负担[10]。通过对2014—2019年全国30家三级医院的门诊帕金森病患者用药处方分析后发现：门诊帕金森病患者人均药品金额在不断下降，表明近年我国实施的一系列医药改革政策对降低帕金森病患者药物治疗经济负担的效果显著[11]。

药物治疗是帕金森病的主要治疗手段，其中作为一种既能延缓疾病进展、又能改善患者症状的药物，目前已得到临床的广泛关注。目前临床上尚缺乏具有循证医学证据的延缓疾病进展作用的药物，可能有延缓疾病进展的药物主要包括MAO-BI和DAs两大类，主要推荐用于治疗早期帕金森病患者，特别是早发型或者初治的帕金森病患者[12-15]。2014—2019年门诊处方分析结果显示：非麦角类DAs的处方金额占比虽呈下降趋势，但其在患者抗帕金森病药物的治疗成本中仍稳定占比50%以上；MAO-BI作为一类具有潜在的疾病修饰作用的治疗药物，其在患者抗帕金森病药物治疗成本中的占比逐年上升，6年增长率高达268.8%，证明临床对MAO-BI药物的应用愈发重视。除此之外，MAO-BI代表药物司来吉兰的日均治疗费用远低于DAs类药物的日均治疗费用，更加证明司来吉兰的广泛应用也符合临床降低患者经济负担的要求。

目前疾病修饰治疗药物在延缓疾病进展方面的疗效尚缺乏充足的循证证据，通过真实世界数据研究可为临床应用延缓疾病进展药物提供数据支持及证据参考。本研究在对两大类延缓疾病进展药物的成本-效果分析中发现：复方左旋多巴联合MAO-BI与联合DAs比较，前者可以减少平均日治疗费用16.2元(P<0.05)，且延迟加入第三大类药物60.57 d(P<0.05)，即复方左旋多巴联用MAO-BI较联用多巴胺受体激动剂在延缓疾病进展方面更具有疗效和经济学优势，且该结果不受MAO-BI或非麦角类DAs价格波动的影响。除此之外，该方案的治疗效果对61～80岁帕金森病患者更具有优势，这些结果可为临床医生选择更安全、有效、经济的抗帕金森病用药方案提供参考。

表3 实验组与对照组的人口学信息及成本效果比较

表4 实验组与对照组患者的年龄段统计结果

表5 敏感性分析结果

本研究存在以下局限性：纳入的是各医院的门诊患者数据，缺少帕金森病严重程度分级数据，除此之外，门诊数据仅能提供患者的药品成本，而药物成本通常只占直接医疗成本的一部分[16]，仅研究药物治疗成本无法全面反映疾病对患者及患者家庭的经济学影响。因此，延缓疾病进展药物的使用对帕金森病患者的经济学影响仍有待多中心、前瞻性、高质量的药物经济学研究进一步探讨。