进行性假肥大性肌营养不良患者康复现状调查

陈新宇，吴士文,2

1.安徽医科大学武警总医院临床学院（解放军总医院第三医学中心），安徽合肥市 230032；2.解放军总医院第一医学中心神经内科医学部，北京市100853

0 引言

进行性假肥大性肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种由DMD基因突变引起的致死性X 染色体连锁隐性遗传神经肌肉疾病，活产男婴中发病率约为1/5000～1/3500[1-2]，临床主要表现为进行性全身肌肉力弱，多在10～12 岁失去独立行走能力，20岁左右因心肺功能衰竭而死亡[2]。

欧洲神经肌肉病治疗协会(TREAT-NMD)和国际肌营养不良协会2018 年更新发布DMD 全球标准照料指南推荐多学科联合综合治疗和护理[3]，可改善患者生活质量，延长患者寿命[4]。目前DMD尚无治愈的药物与方法，康复管理是患者全面疾病管理的关键，其中通过关节拉伸或使用辅助器具保持关节活动度和规律适度进行有氧运动是全程康复管理的重要组成部分[5]。

关节挛缩在DMD 患者中很常见，发生率和严重程度随年龄增长而增加。膝、髋关节挛缩阻碍患者独立行走或辅助站立，甚至引起疼痛；而发生于肩肘、腕和指部的关节挛缩会限制患者的精细运动，也阻碍患者使用助行器或轮椅等辅助器具。

有氧能力是氧化代谢能力的衡量标准，涉及多个系统，包括心、肺、血管和肌肉骨骼系统。DMD 患者病情进行性加重，同时伴有肺功能下降和心肌损伤，可能进一步导致有氧能力下降；预防或减缓功能丧失是DMD康复的主要目标之一，有氧运动是核心。

我国DMD 患者约7 万人[6]。国内目前尚缺乏DMD 患者康复现状的相关研究。本研究调查DMD 多学科联合门诊患者真实康复状况与需求。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年10 月至2022 年3 月就诊于安徽医科大学武警总医院DMD 多学科联合门诊患者，多学科联合门诊参与科室主要有神经内科、心内科、呼吸科、康复科、骨科及营养管理科，诊断符合中华医学会神经病学分会制定的“中国假肥大型肌营养不良症诊治指南”[7]。

纳入标准：①年龄≥5 岁；②坚持多学科联合门诊治疗随访，有详细的临床资料；③多次随访者，以最后一次资料纳入分析；④同一家庭有2 例或更多患者，纳入第1例患者。

排除标准：并发其他神经肌肉疾病。

本课题经安徽医科大学武警总医院伦理委员会审核(No.KY2121-001)，所有患者注册前均签署知情同意书。

1.2 方法

团队前期通过文献调研、预调查进行问卷初步设计；在咨询本领域专家意见后进一步调整，最终制定“DMD 家庭问卷-康复情况调查问卷”。调查内容包括三个部分：①一般人口学资料与基本临床信息；②康复现状调查；③康复满意度评价和需求调查。

根据前期预试验结果，基于中华医学会医学遗传学分会发布的《杜氏进行性肌营养不良的临床实践指南》[8]，结合TREAT-NMD 及国际肌营养不良协会2018 年更新发布的DMD 全球标准照料指南[3]，将规律关节拉伸定义为：按照标准的康复视频指导内容实施，每次≥30 min，频率≥4 次/周。规律有氧运动定义为：每次≥30 min，运动项目包括日常散步、游泳和踏车运动，频率≥5 次/周。规律使用辅助器具定义为：每次≥15 min，频率≥3 次/周，包括斜板、矫形鞋、辅助站立架和定制电动轮椅。

调查前由团队成员向调查对象进行问卷内容解读和填写指导，18 岁以下患者由主要照料者填写问卷，18岁及以上患者由本人填写问卷。所有填写者能准确理解并填写“DMD家庭问卷-康复情况调查问卷”。

调查过程中检查缺漏项并及时请调查对象填补；团队成员及时审核内容有无逻辑错误，回收问卷后采取双人数据录入。

多学科治疗主要包括药物、康复、心肺功能监测、运动功能评估和骨科及营养干预等。DMD 患者均建议长期进行多学科联合门诊随访，10岁以下患者每年1 次，10 岁及以上患者每半年1 次，特殊情况不能门诊随访，则进行电话随访。

1.3 统计学分析

数据经专业人员核对后，采用Excel 和SPSS 23.0统计软件进行数据分析。连续变量以(xˉ±s)表示，分类变量用频数表示；根据能否独立行走将患者分为能独立行走组和不能独立行走组，单因素分析采用独立样本t检验和χ2检验，多因素分析采用二元Logistic 回归分析。显著性水平α=0.05。

2 结果

共发放问卷963 份，回收有效问卷944 份，有效率98.0%。

2.1 调查数据

患者均为男性，年龄5～27 岁，平均(9.24±0.184)岁。一般资料见表1，康复现状见表2，康复满意度评价及需求见表3。

表1 纳入患者一般资料

表2 患者康复现状

表3 康复满意度评价及需求调查

2.2 单因素分析

两组间在年龄(P＜0.001)、家人督导患者锻炼(P ＜0.01)、规律有氧运动(P＜0.001)、规律关节拉伸(P＜0.001)、规律使用辅助器具(P＜0.001)和对康复效果满意度(P＜0.001)方面有高度显著性差异。见表4。

表4 两组单因素分析结果

2.3 二元Logistic回归

调整年龄、家人是否督导锻炼和康复锻炼主要困难等变量后，规律进行有氧运动、规律使用康复辅助器具、规律进行关节拉伸训练均能独立减少DMD 患者丧失独立行走能力的风险(P＜0.05)。见表5。

表5 Logistic回归分析结果

3 讨论

随着分子生物学的发展，DMD 疾病修正治疗近几年取得快速发展。反义寡聚核苷酸外显子跳跃治疗是研究热点，51号外显子跳跃治疗、53号外显子跳跃治疗、45号外显子跳跃治疗药物及无义突变通读药物PTC-124 被相继批准条件性上市，具有更广谱适应性的治疗药物如迷你抗肌萎缩蛋白等治疗方法也已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段。但修正治疗的真实疗效仍没有被证实，DMD目前尚无治愈方法。

糖皮质激素可延长患者独立行走时间，改善心肺功能，提高生存率[9]，但有很多副作用，包括骨质疏松、肥胖、身材矮小、第二性征发育延缓和肾上腺功能不全等。国际DMD 照料指南推荐以多学科联合诊治与照料为DMD 诊治处理的核心。由于DMD 为X 染色体连锁隐性遗传疾病[2]，主要是男性发病，女性通常只是致病基因的携带者。本组患者在基因突变构成、激素使用比例等方面与我们既往研究以及国外的报道一致[10-12]。

在康复锻炼与康复相关问题方面，本研究显示，仅14.8%患者定期去医院或专业康复机构进行康复治疗，而德国、英国、美国和意大利DMD 患者专业康复治疗服务使用率分别为80%、71%、68%和48%[13]。产生这一差异的原因可能与医疗体系有关：在我国很少有专业肌肉疾病康复中心，患者也很难就近找到肌肉疾病专业的康复治疗师。也可能与医疗保障体系有关：国外康复师可以在保险支付下到DMD 患者家庭中进行康复指导。

本研究显示，44.1%和65.5%患者规律行关节拉伸与有氧运动。我国绝大多数患者在家庭中由家长实施康复训练指导，许多家长常因工作繁忙无法实施。近年来我国社区康复发展迅速，但住院康复仍为国内最常见的康复服务模式[14]。社区康复是患者维持康复效果、回归家庭与社会的关键途径，也是解决我国康复资源不足的重要手段，需要大力发展[15]。

57.0%照料者表示对康复效果不满意。DMD 的严重性、照料困难和家庭负担给患者和照料者均带来很大压力，易引起焦虑或抑郁[16-18]。DMD 患者在丧失独立行走能力后，由于运动减少、体质量增加，照料者实施康复与日常照料面临艰巨挑战。肥胖与DMD 密切相关：一方面DMD患者存在脂代谢异常[19-20]；另一方面由于患者运动功能下降，活动减少，服用激素，增加肥胖发生。在假期，DMD 患者大量时间用于看电视、玩游戏和浏览互联网社交媒体[21]。久坐行为与DMD 患者瘦体质量减少相关[22]，从而加重疾病，降低康复参与率。这些都降低了康复效果，使照料者和患者对康复产生不满意、倦怠或放弃的想法。家长参与对于残疾儿童康复状况的影响显著[23]，为残疾儿童家庭提供必要的社会支持对改善家长焦虑状态有重要作用[24]。可通过加强学校、社区工作者等与家长之间的联系，利用多种社区康复知识宣教途径提高居民对社区康复的信任度，调动其参与社区康复的积极性[24-25]。

本研究显示，国内DMD 患者和主要家庭照料者对于康复存在的困难依次为获取康复知识与指导困难、患者主动康复意愿及配合度较低和主要家庭照料者缺乏充分的时间；71.5%患者在DMD专业照护师培训、70.7%患者在康复知识与培训指导、42.9%患者在社区志愿者等人力帮助等方面有较为迫切的需求。与欧洲DMD 患者照料情况的研究一致[26]。DMD 主要家庭照料者平均每周投入33～44 h 用于患者的家庭照料与康复，27%～49%的主要家庭照料者需终止工作或减少工作时间，患者家庭承受着巨大经济负担[27]。应加强DMD 康复训练知识普及和指导，重视家庭主要照料者康复培训，发动全社会力量，根据患者疾病阶段，提供标准化、个体化的最佳康复方案。

DMD 患者是否存在最佳运动量一直有争议。过多活动可能导致肌肉坏死，而太少运动则可能导致肌肉废用性萎缩。尽管越来越多研究支持对肌营养不良症患者进行运动干预以维持肌肉功能，但患者肌肉结构/功能与日常活动水平之间的关系仍有待探索[28-29]。随意运动可改善肌营养不良小鼠的心脏和骨骼肌功能[30]，肌营养不良患者的肌无力与较低水平的体力活动明显相关[25]。但肌营养不良模型蠕虫的寿命与肌肉体力消耗明显负相关[31]。

既往研究表明[32]，患者丧失独立行走能力的影响因素主要为基因突变类型、年龄和激素服用情况等。本研究显示，是否拥有独立行走能力患者间，年龄、规律有氧运动、家人督促患者锻炼、规律关节拉伸、辅助器具的规律使用和对康复锻炼效果的满意度存在显著性差异；在调整年龄、家人督导康复和康复主要困难等变量后，规律进行有氧运动是患者独立行走能力的保护因素之一。DMD 照料指南中推荐患者进行低强度有氧活动[33]，特别是在疾病发展早期，并应避免过度劳累，要求充分休息。有研究推荐DMD 患者从早期有氧活动阶段开始进行游泳，并可持续到成年期[34]。踏车运动对于拥有独立行走能力和依赖轮椅的DMD 患者来说都是可行和安全的，可以减少因废用性肌萎缩而导致的运动功能下降[35]。

DMD 患者预防挛缩和畸形需要每天对关节、肌肉和软组织进行被动拉伸训练，同时使用支具；丧失被动活动范围前应每日预防性关节拉伸训练[3]。踝、膝和髋关节拉伸训练结合使用支具，应在疾病诊断后立即开始并持续到成年；同时建议对已知有挛缩或畸形风险的区域均进行拉伸训练[33]。已丧失独立行走的患者，保持上肢功能和预防关节挛缩有助于保持独立功能状态，提高生活质量[36-37]。下肢关节挛缩对于DMD 患者独立行走步态有负面影响[38]，如髋关节挛缩可能导致骨盆倾斜，与脊柱侧弯的发展有关[39]。在能够保持直立姿势的DMD 患者中，下肢关节挛缩发生率较低；但当患者大部分时间都被限制在轮椅上后，关节挛缩程度加剧[40]。目前预防DMD 关节挛缩的主要方式为被动关节拉伸训练与佩戴矫形器等辅助器具的使用。本研究显示，规律进行关节拉伸训练、规律使用辅助器具的DMD 患者，丧失独立行走能力的风险下降。

本次调查结果初步显示，DMD 患者具有较为广泛的康复需求，但也面临获取专业康复知识困难等问题，解决途径有待进一步探索。目前国内DMD 患者有氧运动和关节拉伸参与率，以及康复辅助器具的使用率仍较低，可能影响患者运动功能和生活质量。不同阶段DMD 患者是否存在最佳运动量，需要更多研究深入探讨。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。