高PS评分、EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者行一线化疗后序贯EGFR-TKI治疗的效果

唐双凤，魏立健

（茂名市人民医院1. 肿瘤科2. 综合科，广东 茂名 525000）

肺癌是目前发病率和致死率最高的恶性肿瘤。此病患者的预后很差，其5 年生存率只有16.8%，其中肿瘤TNM 分期为Ⅳ的肺癌患者五年生存率则更低，仅为2% 左右[1-2]。在肺癌患者中，80% 以上的患者均 患 有 非 小 细 胞 肺 癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。NSCLC 患者的早期症状不典型，多数患者在初诊时肿瘤便已发生了远处转移，失去了手术治疗的最佳时机。NCCN 肺癌指南提出，对高一般健康状态（PS）评分的晚期NSCLC 患者行一线化疗后使用表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）进行治疗可能延长其无进展生存期（PFS）及总生存时间（OS），对于低PS 评分者则推荐行一线EGFRTKI 治疗。近年来多项临床研究及回顾性分析均指出表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC 患者使用TKI 治疗后能延长其PFS，但其OS 并无显著差异，而一线化疗失败者序贯EGFR-TKI 治疗的成功率较高，一线EGFR-TKI 治疗交替至化疗的成功率则明显偏低。本研究以高PS 评分、EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 患者为研究对象，探讨此类患者行一线化疗后序贯EGFR-TKI 治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2019 年7 月我院肿瘤科收治的高PS 评分、EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 患者51 例作为研究对象。其纳入标准是：年龄为18 ～75岁；经病理组织学检查诊断为NSCLC，并发生EGFR敏感突变（18/19/21 位点突变）；有可评估病灶；美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS 评分为0 ～1 分（评分越低表示患者体力状况越好，故本研究中的“高PS 评分”定义为0 ～1 分）；肿瘤TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期；预计的生存期超过6 个月；有随诊条；无严重的心肺内科疾病；满足下列临床实验室指标：有核细胞百分比（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）计数≥70×109/L；肝肾功能各指标均处于正常值上限2倍的范围内；其本人或其家属对研究内容知情，并签署了知情同意书，自愿接受相关治疗。采用随机数表法将纳入患者分为对照组（n=24）和观察组（n=27）。两组患者的性别、年龄、吸烟情况、肿瘤TNM 分期、PS 评分、EGFR 突变及组织学类型相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法

对观察组患者进行一线化疗后序贯EGFR-TKI治疗。一线化疗方案为TP 方案（紫杉醇+铂类药物）、GP 方案（吉西他滨+铂类药物）、PC 方案（培美曲塞+铂类药物）。每21 d 为1 个化疗周期，每2 个周期评估1 次患者的疗效，共进行4 个周期的化疗。在此期间若患者出现病情进展（PD）或不能耐受化疗药物毒副反应的情况，则直接采用EGFR-TKI 进行治疗。本研究所用的EGFR-TKI 为吉非替尼，其用法是：口服，250mg/ 次，1 次/d。对照组患者仅行一线EGFR-TKI治疗，方法是：口服吉非替尼，250mg/ 次，1 次/d。在此期间若患者病情PD，则对其进行化疗。化疗方案是：培美曲赛500mg/m2，顺铂75mg/m2，d1，每21 d 为1 个化疗周期[3]。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗后的PFS、OS 及生存率（包括1 年生存率、2 年生存率、3 年生存率）。PFS 为治疗开始至疾病进展的时间，OS 为治疗开始至患者死亡或末次随访的时间。比较两组患者治疗期间不良反应的发生率。治疗期间每3 个月对患者进行1 次影像学评估，长期随访期间每年对其进行1 次影像学评估。患者病情PD 的评估依据是RECIST 标准。观察本试验及相关试验中患者行一线化疗后序贯EGFR-TKI 治疗对其OS、PFS 的影响。

1.4 统计学方法

用SPSS 22.0 软件对本研究中的数据进行统计学处理，其中计数资料用% 表示，组间比较采用χ²检验；计量资料用均数± 标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；生存分析采用Kaplan-Meier 法，用Long-rank 检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组患者OS、FPS 及生存率的比较

治疗后两组患者的中位随访月份为24.5 个月。治疗后，观察组患者的平均FPS 为（18.93±6.06）个月（95%CI ：18.36 ～19.50），对照组患者的平均FPS为（19.52±3.34） 个 月（95%CI ：19.19 ～19.85），组间相比差异无统计学意义（P=0.967）；观察组患 者 的 平 均OS 为（28.92±7.15） 个 月（95%CI ：28.25 ～29.59）， 对 照 组 患 者 的 平 均OS 为（30.93±3.20）个月（95%CI：30.61 ～31.25），组间相比差异无统计学意义（P=0.533）。治疗后，观察组患者的1 年生存率、2 年生存率、3 年生存率分别为100.00%、55.56%、25.93%，对照组患者的1 年生存率、2 年生存率、3 年生存率分别为100.00%、100.00%、8.33%。治疗后，两组患者的1 年生存率、2 年生存率、3 年生存率相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。详见表2、图1。

表2 治疗后两组患者OS、FPS 及生存率的比较

图1 治疗后两组患者OS、FPS 的比较

2.2 本试验及相关试验中患者行一线化疗后序贯EGFR-TKI 治疗对其OS、PFS 的影响

本试验及相关试验中PS 评分、EGFR 敏感突变的NSCLC 患者行一线化疗后序贯EGFR-TKI 治疗对其PFS、OS 的影响见表3。

表3 本试验及相关试验中患者行一线化疗后序贯EGFR-TKI 治疗对其OS、PFS 的影响（月）

2.3 两组患者治疗期间发生不良反应情况的比较

本研究中由于个体差异，观察组患者分别选用了TP、GP、PC 化疗方案，其对不同化疗方案的耐受情况有所差异。治疗期间，观察组27 例患者中有11例患者出现了不同程度的不良反应，其中有2 例患者因不能耐受不良反应而提前进入吉非替尼组。治疗期间，观察组患者胃肠道反应和血小板减低的发生率分别为14.81%（4/27）和18.52%（5/27），对照组患者胃肠道反应和血小板减低的发生率均为8.33%（2/24），组间相比差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗期间，观察组患者中还有1 例患者出现了白细胞减少，占3.70%（1/27）；有1 例患者出现了颅内压增高，占3.70%（1/27）；对照组患者在前期采用吉非替尼治疗期间有3 例患者出现了皮疹3 例，占12.50%（3/24）。

2.4 观察组患者对不同化疗方案的耐受情况

观察组27 例患者分别采用了3 种不同的化疗方案，各化疗方案均包含9 例患者。在采用GP 化疗方案的9 例患者中，第4 化疗周期结束时只有1 例患者的病情PD，治疗期间有4 例患者出现了血小板减少反应；在采用PC 化疗方案的9 例患者中，有3 例患者的病情PD，其中有2 例患者在第2 化疗周期结束时病情PD，提前进入序贯治疗，治疗期间只有1 例患者出现了颅内压增高；在采用TP 化疗方案的9 例患者中，第4 化疗周期结束时无患者的病情PS，但有6 例患者出现了不良反应，其中有4 例患者出现了胃肠道反应，有1 例患者出现了血小板减少，有1 例患者出现了白细胞减少，其中有2 例胃肠道反应严重的患者提前进入序贯治疗。详见表4。

表4 观察组患者对不同化疗方案的耐受情况（例）

3 讨论

近年来随着肿瘤基础研究的进展及对肺癌分子生物学分型的不断探索，NSCLC 的诊疗已经有了显著改变。一旦确诊该病，则必须根据其组织学及突变信息进行分类。对于Ⅳ期或经一线治疗失败的转移性NSCLC，治疗的目的是提高患者的生活质量，延长其生存时间，主要的治疗方法是化疗和靶向治疗。各相关指南及经验均指出，含铂类药物的二线化疗是无基因突变的进展期NSCLC 的一线治疗方案，但对于存在EGFR 突变的一线治疗方案仍处于不断探索中。研究发现，对于EGFR 突变的患者，吉非替尼较化疗更能显著提高患者的客观缓解率和无进展生存率[4]。此研究也得到NEI002[5]、WJTOG3405[6]、First Single[7]、OPTIMAL[8]、LUX-Lung[9]等多项临床试验数据的支持。研究指出，对于EGFR 突变的患者，EGFR-TKIs在改善其PFS、生活质量及耐受性方面都具有显著的优势，但在改善其OS 方面并无差异。ENJ002[5]研究显示，一线化疗失败者中有94.6% 的患者可接受EGFR-TKI 治疗，而行一线EGFR-TKI 治疗失败者中只有67.5% 的患者可交替至化疗组。我国目前最常用的EGFR-TKI 是吉非替尼和厄洛替尼，二者均为阿糖胞苷类似物，主要作用于DNA 合成期的肿瘤细胞，因其具有在细胞内浓度自增强及掩蔽链终止的特点，因此抗癌作用非常突出[10]。对于吉非替尼来说，EGFR 基因突变率是预测其疗效的重要因素，不同人种对此药的反应有明显差异。随着研究的深入，多数研究均认为EGFR 基因敏感突变尤其与吉非替尼的疗效相关[11]。吉非替尼早在2003 年就已经获得FDA批准，并于2004 年入市我国，于2011 年2 月获得CFDA 批准用于一线治疗EGFR 突变的晚期NSCLC。在EGFR 突变的晚期NSCLC 患者的治疗中，吉非替尼和厄洛替尼有相似的疗效和生存获益，恩罗替尼的不良反应可能较为轻微，但吉非替尼的成本- 效益更优[12-13]。出于我国国情、医保政策、患者的经济负担和OS 出发，研究吉非替尼在EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 患者中的应用效果，比较单用一线EGFRTKI 与一线化疗后EGFR-TKI 序贯治疗之间的疗效差异，能为临床上治疗此病提供参考。本研究发现，不同患者对化疗方案的耐受性有所差异。本研究中使用PC 化疗方案的患者出现的不良反应最少，但出现了3 例（占33.33%）病情PD 的患者，而使用TP、GP化疗方案患者的主要不良反应分别是胃肠道反应和血小板减少。由此可见，化疗方案的个体化用药及相关不良反应需引起临床重视。本研究的结果显示，治疗后两组患者的PFS、OS、1 年生存率、2 年生存率、3年生存率相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。这与相关文献[4]的临床试验结果并不相同。究其原因可能是本研究限定患者化疗的时间不超过4 个周期，而这与相关文献的试验设计并不一样。

综上所述，一线化疗后序贯EGFR-TKI 治疗与一线EGFR-TKI 治疗对高PS 评分、EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 患者PFS、OS 的影响相当。对于经一线化疗后疗效不佳的高PS 评分、EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 患者，可序贯EGFR-TKI 治疗。但由于本研究的样本量较小，因此研究结果可能存在偏倚。