复方红豆杉联合化疗治疗内分泌耐药晚期乳腺癌30例回顾性分析

董 晶，施 航，陆 宁

(浙江中医药大学附属宁波市中医院肿瘤科·浙江 宁波 315010)

雌激素依赖型晚期乳腺癌一线首选内分泌治疗，常用药物有芳香化酶抑制剂(AI)阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和雌激素受体拮抗剂氟维司琼。新型药物CDK4/6(细胞周期蛋白依赖性激酶4/6)抑制剂联合上述常规药物可明显提高内分泌治疗的疗效[1]。AI或氟维司琼联合CDK4/6抑制剂为2021年CSCO指南推荐用药[1]。内分泌治疗复发后疾病快速进展，化疗仍是合适的选择。应用中西医结合方法不断提高肿瘤内科治疗疗效是本院肿瘤科多年来的坚持。近年来本科室使用全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师洪善贻教授经验方——复方红豆杉配合化疗治疗内分泌治疗耐药晚期乳腺癌患者，本文收集2017年7月—2020年6月临床数据进行回顾性分析，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 30例患者均为2017年7月—2020年6月宁波市中医院肿瘤科收治的经内分泌治疗后进展、接受化疗的乳腺癌患者，年龄35～70岁，平均(53. 65±8.32)岁；其中肺转移10例，肝转移10例，脑转移10例；病理类型均为浸润性导管癌，化疗用XT方案者15例，GT方案者15例。

1.2 诊断标准 西医诊断标准与临床分期符合《临床肿瘤内科手册》[2]乳腺癌诊断标准和分期。中医辨证依据《中医虚证辨证参考标准》[3]为气虚证：表现有乏力、气短、少言、自汗。

1.3 纳入标准 1)符合西医诊断标准与中医辨证标准；经病理学检查确诊乳腺癌，HR(+)，HER2(-)，影像学确诊为Ⅳ期[2]，有肝、肺、脑一处或多处转移；2)曾接受过手术及含蒽环类辅助化疗；3)转移后经内分泌治疗后进展，适合行化疗者；4)肝、肾、心脏功能正常；5)预计生存期≥3个月，卡氏评分[2]≥60分；6)年龄35～70岁；7)无结核病史。

1.4 排除标准 1)患第二肿瘤者(原发)；2)凝血功能障碍者；3)恶液质者；4)出现胸腹水者。

2 方法

2.1 治疗方法 采用下列两种方案之一化疗。①XT：卡培他滨片(国药准字H20073024，上海罗氏制药有限公司，500 mg/片)1 g/m2口服，每天2次，D1～14；多西他赛注射液(国药准字H20020543，江苏恒瑞医药股份有限公司，20 mg/支)75 mg/m2或紫杉醇(白蛋白结合型)(国药准字H20183044，石药集团欧意药业有限公司 100 mg/支)260 mg/m2，静脉滴注，D1。②GT：吉西他滨注射液(国药准字H20030104，江苏豪森药业股份有限公司，200 mg/支)1 g/m2，静脉滴注，D1、D8；多西他赛注射液75 mg/m2，静脉滴注，D1。上述方案以21 d为1个周期；发生白细胞下降予重组人粒细胞集落刺激因子治疗，血小板下降予重组人血小板生成素治疗，呕吐恶心予昂丹司琼或帕洛诺司琼治疗。全部患者接受2～8 个周期化疗，每2周期CT评价发现进展则停止化疗。化疗首日起予中药复方红豆杉口服，组成：红豆杉8 g，土贝母30 g，冬凌草30 g，薏苡仁30 g，白术20 g，党参20 g，玫瑰花10 g，橘核10 g，日1剂，本院煎药房煎制成500 mL，分两次服，治疗期间不间断。

2.2 疗效标准

2.2.1 近期临床疗效评价标准 参照RECIST1.1[4]，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。客观有效=完全缓解+部分缓解。临床受益=完全缓解+部分缓解+稳定。化疗前与化疗第2周期后行CT(飞利浦Brillianee64)胸、腹检查评价疗效[4]。

2.2.2 中医证候疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]。症状积分比=(治疗前中医症状总积分-治疗后中医症状总积分)/治疗前中医症状总积分×100%。显效：积分比大于70%；有效：积分比小于70%大于等于30%；无效：积分比小于30%。

2.2.3 生活质量疗效评价标准 参照《实用肿瘤内科治疗》[6]，显著改善：KPS评分增加≥20分；改善：KPS评分增加≥10分且<20分；稳定：KPS评分变化在10 分内；下降：减少>10分。

2.3 观察指标及检测方法

2.3.1 中医症状评分 化疗前与化疗第2周期后按《中医虚证辨证参考标准》[3]中气虚证辨证，根据症状重、中、轻、无分别计3、2、1、0分。

2.3.2 生活质量评分 化疗前与第2周期后用Karnofsky(KPS)[7]功能状态评分标准行生活质量评价。

3 结果

3.1 近期临床疗效 30例患者中完全缓解1例，部分缓解16例，稳定10例，进展3例，客观有效率56.7%，临床受益率90.0%。

3.2 中医证候疗效 30例患者中，显效17例，有效11例，无效2例，总有效率为93.3%。治疗2 个周期后症状积分低于治疗前(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后中医症状积分比较分)

3.3 生活质量疗效 30例患者中，显著改善9例，改善10例，稳定6例，下降5例；总改善率为63.3%。治疗2 个周期后KPS评分为(82.51±3.47)分。见表2。

表2 治疗前后KPS评分比较分)

3.4 治疗前后T细胞亚群检测结果 治疗后较治疗前T细胞亚群变化不显著。见表3。

表3 治疗前后T细胞亚群检测结果比较

4 讨论

近年来激素受体阳性晚期乳腺癌患者使用内分泌治疗获得了很好的疗效，但内分泌治疗耐药后，疾病进展迅速甚至出现有症状的内脏转移，仍需化疗[1]，但化疗疗效瓶颈多年来无法突破；而这类患者往往体质虚弱，气虚证候明显，不能耐受多次化疗。以中西医结合方法提高疗效是本院肿瘤科研究的重要课题。 应用中医药可显著改善患者气虚证候，提高患者生活质量，从而使患者更好的耐受化疗。

乳腺癌在中医学中有“乳石痈”“乳岩”等称谓。明代医家张景岳指出：“凡脾胃不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”。洪善贻教授是第3批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，2018年全国名老中医药专家传承工作室建设项目专家，临床诊治乳腺癌经验丰富。洪善贻教授认为本病以肝郁脾虚为本，气滞、痰凝、湿热、癌毒为标。因虚致实，常呈虚实夹杂之证。 法随证立，方从法出，复方红豆杉以红豆杉、土贝母、冬凌草为君，三者皆为化痰解毒抗癌之要药，味苦、性微寒，消瘕聚、化癥积；薏苡仁为臣，清湿热、泄浊毒；橘核、玫瑰花伍用党参、白术，疏肝理气健脾共为佐使。全方紧扣乳腺癌病机，攻邪不伤正，养正不留邪，攻补兼施，共奏健脾疏肝、行气化湿、消痰解毒之功。方中多味中药均具有抗肿瘤成分，如土贝母皂苷可抑制乳腺癌细胞增殖[8]；冬凌草甲素可诱导细胞凋亡、并降低肿瘤细胞端粒酶活性[9]；薏苡仁含多糖葡聚糖及酸性多糖Ⅱa、Ⅱb，具有抗补体作用[10]；白术、党参可增强免疫力，提高自然杀伤细胞活性与巨噬细胞吞噬能力[10]；橘核中柠檬苦素类物质、玫瑰花中香茅醇和丁香油酚均具有抗癌活性[11]。前期本课题组研究证实上述药物组方通过Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路干预乳腺癌细胞增殖的机制与抑制瘤体中β-连环蛋白(β-catenin)表达、上调E-钙粘蛋白(E-cad)表达，下调波形蛋白(Vimentin)表达有关[12]；配合化疗治疗晚期三阴性乳腺癌疗效好于单纯化疗[13]。

晚期乳腺癌内分泌治疗耐药后治疗总体疗效不容乐观。有临床研究显示，化疗对于晚期乳腺癌近期有效率为32.6%～43.0%[14]，中位无进展生存期(PFS)5.8～7.2个月[15]。本观察中近期疗效高于以往临床研究，治疗后乏力、气短、少言、自汗中医症状积分低于治疗前；证明复方红豆杉能提高化疗疗效，改善中医症状，提高患者生活质量。本回顾性研究不足之处在于入组病例较少，今后还需进一步扩大样本量，深入挖掘更多疗效相关因素。