1998—2017年上海市不完全川崎病流行病学特征分析

谢丽萍 马晓静 陈晶晶 黄 敏 黄美容 陈 笋 严卫丽 黄国英 刘 芳

川崎病多发生于5岁以下儿童，其是以中小血管炎症为主要病理特点的发热性疾病。冠状动脉损伤(coronary artery lesions, CAL)是川崎病最主要的并发症。由于缺乏特异的实验室诊断指标，目前川崎病诊断主要依据临床表现[1]。因此，发热伴主要临床表现≤3项的不完全川崎病(incomplete Kawasaki disease, IKD)患儿易被延误诊断。现有研究对IKD临床特征尚存争议，与完全川崎病(complete Kawasaki disease, CKD)患儿相比，IKD患儿的CAL发生率可更高[2]或相似[3]或更低[4]。目前，国内鲜见大型IKD流行病学研究。1998—2017年间上海地区已开展4次川崎病流行病学调查[5-8]。本研究回顾性分析上海市川崎病患儿的临床资料，研究1998—2017年上海市IKD流行病学特征，以期为临床早期诊断川崎病提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集1998年1月—2017年12月上海市提供儿科医疗服务的50家医院收治的8 695例川崎病患儿的临床资料，其中IKD 3 061例，CKD 5 634例。纳入标准：符合美国心脏协会(American Heart Association，AHA)发布的川崎病诊断标准[1]。排除标准：在不同医院转诊的，处于同一病程的重复病例；处于后遗症期的病例；无主要临床表现信息的病例。本研究经医院伦理委员会审核、批准(批准号为2019038)，豁免知情同意。

1.2 研究方法 采用回顾性研究方法。向所有参与单位发放统一的川崎病问卷调查表，包括以下内容。①基本信息：性别、籍贯、民族、发病日期、发病年龄、入院日期。②主要临床表现：是否有发热、眼结膜充血、口唇改变(口唇干红或皲裂、杨梅舌、口腔黏膜弥漫性充血)、四肢改变(急性期出现手足硬肿，恢复期指趾末端出现膜状脱皮)、颈部淋巴结肿大、肛周脱皮、卡介苗瘢痕凸起红肿(简称卡瘢红肿)，是否为IKD,是否累及其他系统。③实验室指标：静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)治疗前CRP、血常规和血生物化学检查。④治疗情况：是否接受IVIG治疗、首剂IVIG治疗日期及治疗剂量、是否IVIG无应答。⑤心血管并发症：发病1个月内CAL最严重时的超声心动图(简称心超)检查结果，包括左冠状动脉主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉的内径，以及是否并发冠状动脉血栓形成、冠状动脉狭窄、瓣膜反流、心脏增大、心包积液、心功能减退。⑥预后：是否复发及复发日期，是否死亡及死亡原因。IKD定义为发热且主要临床表现≤3项[1]。IVIG无应答定义为首剂IVIG治疗结束36 h后仍有发热或热退后反复发热[1]。CAL定义为5岁以下儿童冠状动脉内径>3 mm，5岁及以上儿童冠状动脉内径>4 mm，或冠状动脉内径是邻近节段的1.5倍[9]。最大冠状动脉内径>4 mm且<8 mm为中型CAL；最大冠状动脉内径≥8 mm为巨大型CAL。各单位儿科医师负责收集临床资料，由复旦大学附属儿科医院医师负责数据汇总和质量控制。4次上海市川崎病流行病学研究方法详见文献[5-8]。

1.3 分析指标 比较IKD组和CKD组的性别分布。观察1998—2017年IKD患儿比例变化趋势，比较两组的发病年龄、临床表现、实验室指标、首剂IVIG治疗率、首剂IVIG治疗剂量情况、IVIG无应答率和心血管并发症发生率、复发比例、复发间隔时间和病死率。分析IKD并发CAL的独立危险因素。

2 结 果

图1 1998—2017年上海市IKD患儿比例变化趋势

2.3 发病年龄 IKD组发病年龄显著小于CKD组[1.6 (0.8, 3.3)岁比1.8 (1.0, 3.2) 岁；Z=-5.625，P<0.001]。IKD组发病年龄<6月龄者437例(14.3%)、6月龄～1岁561例(18.3%)、1～5岁1 665例(54.4%)、5岁及以上398例(13.0%)。CKD组发病年龄<6月龄者445例(7.9%)、6月龄～1岁872例(15.5%)、1～5岁3 714例(65.9%)、5岁及以上603例(10.7%)。CKD组发病高峰为1～2岁(1 792例,31.8%)，IKD组发病高峰为<1岁(998例，32.6%)。见图2。

图2 1998—2017年上海市IKD和CKD患儿的不同年龄病例数的分布

与CKD组相比，IKD组更易累及呼吸系统和神经系统，较少累及消化系统和泌尿系统，患儿比例的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。两组间血液系统、皮肤、关节损害的患儿比例的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 IKD组与CKD组累及其他系统的患儿比例比较 [n(%)]

2.5 实验室指标 IKD组CRP、中性粒细胞百分比、ALT水平均显著低于CKD组，而血小板计数、血白蛋白、血钠水平则显著高于CKD组(P值均<0.05)。两组间ESR、白细胞计数、血红蛋白、AST、肌酸激酶同工酶、总胆红素差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

表2 IKD组与CKD组的实验室指标比较

1998—2017年，CKD组CAL发生率呈明显下降趋势，而IKD组CAL发生率在1998—2010年间无明显下降趋势，2011年起开始降低；IKD组和CKD组的中大型CAL发生率在20年间均无明显下降趋势。见图3。

A 所有CAL发生率 B 中大型CAL发生率图3 1998—2017年上海市IKD和CKD患儿的CAL发生率

其他心血管并发症中，IKD组冠状动脉血栓形成、冠状动脉狭窄、心包积液、心脏增大、瓣膜反流的发生率均高于CKD组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；两组间心功能减退发生率的差异无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 IKD组与CKD组的其他心血管并发症患儿比例比较 [n(%)]

2.8 复发与死亡 IKD组中复发病例占比显著高于CKD组[1.8%(54/3 061)比 0.7%(41/5 634);χ2=19.715;P<0.001]。IKD组第1、2、3次复发占比分别为94.4%(51/54)、3.7%(2/54)、1.9%(1/54)，CKD组第1、2、3次复发分别为90.2%(37/41)、7.3%(3/41)、2.4%(1/41)，两组间的差异无统计学意义(χ2=0.661，P=0.719)。两组间患者第1次发病至第1次复发间隔时间的差异无统计学意义[7 (1,13)个月比9 (4,23)个月；Z=-1.175，P=0.240]。本研究中IKD组和CKD组均无死亡病例。

2.9 IKD并发CAL危险因素分析 IKD组患儿中，CAL亚组CRP、ESR、血小板计数、白细胞计数均高于非CAL亚组，而中性粒细胞百分比、血红蛋白、血白蛋白、肌酸激酶同工酶水平均低于非CAL亚组(P值均<0.05)。与非CAL亚组相比，CAL亚组男性比例更高、发病年龄更低、首剂IVIG治疗间隔时间更晚、首剂IVIG为2 g/kg占比更低、IVIG无应答发生率更高、主要临床症状数量更少，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。两组间ALT、AST、血钠、总胆红素水平的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。将有统计学意义的14个变量进一步纳入多因素logistic回归分析，结果显示血小板计数升高(OR为1.002，95%CI为1.001～1.003，P<0.001)、血白蛋白水平降低(OR为0.93，95%CI为0.89～0.98，P=0.002)、发病至首剂IVIG治疗间隔时间延长(OR为1.08，95%CI为1.05～1.13，P<0.001)，以及IVIG无应答(OR为2.12，95%CI为1.12～4.00，P=0.021)为IKD并发CAL的独立危险因素。见表4。

表4 IKD患者中CAL组和非CAL组的临床特征比较

3 讨 论

本研究中IKD患儿的比例为35.2%，与韩国接近(2009—2017年为32.8%～44.9%)，高于日本(2007—2016年为20.2%～22.2%)[10-14]。2004年，AHA首次发布基于临床表现、实验室指标和心超检查的IKD诊断指南[15]。本研究结果显示，2004—2017年IKD患儿比例显著高于1998—2003年。Ghelani等[16]的研究结果显示IKD比例由2000—2002年的24%增至2007—2009年的47%。由此可见，严格遵循AHA的川崎病诊断标准，可显著提高IKD的诊断率。此外，流行病学研究[6-8]结果显示，1998—2017年上海地区川崎病发病率显著上升，但本研究结果显示IKD患儿比例在2004—2017年无明显增高趋势，提示此期间上海市川崎病发病率的增高并非由临床医师对IKD的认识提高或对IKD的诊断增加而导致。上海市IKD和CKD的发病率上升的原因有待进一步研究。

本研究结果显示，IKD组患儿的发病年龄显著低于CKD组(1.6比1.8岁，P<0.001)，以<1岁组为发病高峰，与多数研究[2,17-18]结果一致，可能因为幼龄患儿的免疫系统不够成熟，尚无法表现出相应的临床症状。因此，对于出现不明原因发热的小年龄患儿，尤其是婴幼儿，即使没有其他临床表现，也应考虑IKD的诊断。本研究发现，IKD组较CKD组更少累及消化系统和泌尿系统，但更易累及呼吸系统和神经系统。因此，仍需注意尽早发现IKD患儿其他系统损害并给予及时治疗。目前，普遍认为川崎病是由一种或几种传染性病原体作用于遗传易感个体而引起的[19]。IKD组和CKD组在主要临床症状和其他系统损害方面存在差异，推测IKD和CKD可能是由不同的病原体引起的。

本研究中，与CKD组相比，IKD组IVIG治疗率更低且发病至首剂IVIG治疗间隔时间更长，均反映了IKD患儿存在延迟诊断。希腊的研究[4]显示，IKD组和CKD组的IVIG无应答率分别为22.7%和26.6%；加拿大的研究[3]显示，IKD组和CKD组的IVIG无应答率分别为6%～9%和8%～13%，组间差异均无统计学意义。然而，本研究中IKD组IVIG无应答率显著低于CKD组，且校正发病年龄和发病至首剂IVIG治疗间隔时间后的差异仍有统计学意义。多项研究[20-23]结果显示，较高的CRP、中性粒细胞水平和较低的血白蛋白水平等是川崎病患儿IVIG无应答的独立危险因素，表明IVIG无应答与较高的炎症水平呈正相关。本研究结果显示，IKD组CRP、中性粒细胞百分比、ALT水平均低于CKD组，而血小板计数、白蛋白、血钠水平均高于CKD组，提示IKD患儿体内的炎症反应轻于CKD患儿，可能为IKD组IVIG无应答率低于CKD组的原因。

在CAL方面，日本的一项全国性调查显示，IKD患儿CAL发生率高于CKD患儿[2]。Giannouli等[4]发现，IKD组CAL发生率低于CKD组；而Manlhiot等[3]研究显示，IKD和CKD患儿的CAL发生率相似。本研究结果显示，IKD组CAL发生率显著高于CKD组，且校正性别、发病年龄、发病至首剂IVIG治疗间隔时间后的差异仍有统计学意义，表明IKD患儿CAL发生率较高不能完全归因于发病年龄低和治疗时间晚，可能IKD本身也是CAL发生的危险因素之一。既往研究[8,24-25]结果显示，IVIG无应答为CAL发生的高危因素。本研究发现，与CKD组相比，IKD组IVIG无应答率更低，CAL发生率却更高。据此，笔者推测IKD可能为除IVIG无应答外，影响CAL发生的重要因素。1998—2017年，CKD组的CAL发生率呈明显下降趋势，而IKD组这种趋势不明显。此外，两组的中大型CAL发生率均无明显下降趋势，如何进一步降低中大型CAL的发生率是未来研究的重点。

在其他心血管并发症方面，本研究发现IKD组患儿冠状动脉血栓形成、冠状动脉狭窄、心包积液、心脏增大、瓣膜反流的发生率均显著高于CKD组。以上结果均表明，IKD并非病情较轻的川崎病类型。本研究中IKD患儿外周血炎症水平较低，但心血管并发症更严重，推测与外周血中炎症细胞侵入心肌组织的增加有关。因此，进一步研究CAL和非CAL患儿外周血和心脏组织炎症细胞的分布差异，可为阐明CAL的发生机制提供方向。

本研究发现，IKD组中复发病例占比显著高于CKD组，提示川崎病患儿在复发时更易表现为IKD。Guleria 等[26]的研究显示，川崎病复发时IKD比例高于第1次发病(71.4%比33.3%)，与本研究结果一致。可能的原因为患儿在第1次川崎病发病后获得了保护性抗体，导致复发时病原体引起的机体免疫反应减弱，因此没有表现出典型的川崎病临床症状。

本研究进一步探讨了IKD并发CAL的独立危险因素，发现血小板计数水平升高、血白蛋白水平降低、发病至首剂IVIG治疗间隔时间延长，以及IVIG无应答可增加IKD患儿CAL的发生风险。与既往文献[24-25, 27-29]报道一致，暂未发现新的CAL独立危险因素。

综上所述，IKD患儿发病年龄较小，因临床症状较少可存在延迟诊断，更易累及呼吸系统和神经系统。IKD组炎症水平及IVIG无应答率均显著低于CKD组，但心血管并发症发生率显著高于CKD组。血小板计数水平升高、血白蛋白水平降低、首剂IVIG治疗间隔时间延长、IVIG无应答为IKD并发CAL的独立危险因素。临床上应重视IKD的早期诊断和治疗。