呼出气一氧化氮在支气管哮喘不同分期及病情严重程度中的临床价值

祝雅静 刘 娟 秦 艳 王丽君

支气管哮喘是由多种细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病。气道炎症随着病情恶化而加重，与疾病严重程度存在相关性，所以评估气道炎症程度及变化对哮喘临床诊治有重要意义。近年来，呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)作为气道炎症标志物而备受关注，具有定量、无创、简便、重复性好等优点，但影响因素较多，包括年龄、性别、体型、含氮饮食、剧烈运动、吸烟、激素、过敏等。目前FeNO诊断哮喘急性发作的最佳截点尚无定论，其在不同分期及严重程度的变化也需证实。故本研究探讨FeNO检测在哮喘不同分期及病情严重程度中的临床价值，现报道如下。

对象与方法

1.一般资料：选取2019年6月～2020年12月在笔者医院呼吸内科确诊的127例哮喘患者作为研究组，符合中华医学会指南诊断标准。其中男性59例，女性68例，平均年龄为52.72±14.48岁。纳入标准：①年龄>18岁；②近1个月内未用糖皮质激素及支气管舒张剂；③无吸烟史或戒烟半年以上。排除标准：①近4周内有上呼吸道、肺部感染史；②过敏性疾病病史；③肺部其他疾病者；④合并恶性肿瘤或其他严重脏器疾病者。参照指南分期及分级标准将研究组分为急性发作期组78例(轻度33例、中度28例、重度17例)，慢性持续期组49例(轻度20例、中度19例、重度10例)。选取50例健康体检者作为对照组，其中男性20例，女性30例，平均年龄为58.22±13.02岁。本研究经笔者医院医学伦理学委员会审批，所有受试者均签署知情同意书。

2. FeNO检测：在肺功能检查之前进行，采用合肥微谷医疗科技有限公司生产的HFWG-F012型FeNO检测仪，受试者在检查前4h内禁酒，2h内禁食含氮食物(如生菜、芹菜等)，1h内禁食、禁水、禁止剧烈运动。按照标准操作流程，受试者取坐位，呼气排空肺部气体，含紧带过滤器的咬口，用力吸气至肺总量，以50ml/s恒定流速平稳、缓慢呼气10s，系统自动显示检测值。

3.肺功能检查：采用德国耶格公司生产的MASTER SCREEN系列肺功能仪，重复测定至少3次，取最佳值，记录第1s用力呼气容积占预计值百分比(FEV%pred)、FEV/用力肺活量(FVC)。研究组再行支气管舒张试验，吸入沙丁胺醇气雾剂400μg，休息15min后复测，阳性标准为FEV用药后较用药前增加≥12%且绝对值增加≥200ml。

结 果

1.哮喘急性发作期、慢性持续期与对照组间临床资料、FeNO及肺功能指标的比较：3组间性别、年龄、体重指数(BMI)比较，差异均无统计学意义(均>0.05)，具有可比性。3组间FeNO比较差异有统计学意义(<0.001)，进一步两两比较发现，急性发生期组与慢性持续期组、急性发作期组与对照组、慢性持续期组与对照组间FeNO比较，差异均有统计学意义(分别为0.045、<0.001、<0.001)。3组间FEV% pred和FEV/FVC比较，差异均有统计学意义(均<0.001)，两两比较发现，FEV%pred在急性发作期组与对照组、慢性持续期组与对照组间比较，差异均有统计学意义(均<0.001)，在急性发作期组与慢性持续期组间比较，差异无统计学意义(=0.061)，FEV/FVC在3组间两两比较，差异均有统计学意义(分别为0.008、<0.001、<0.001，表1)。

2.FeNO对哮喘急性发作期的诊断效能：绘制ROC曲线，曲线下面积为0.656，95%CI:0.563～0.750，约登指数最大值为0.277，最佳截点为41.05ppb，敏感度为70.5%，特异性为57.1%(图1)。

3.哮喘各期不同病情严重程度间临床资料、FeNO及肺功能指标的比较：哮喘各期不同严重程度间性别、年龄、BMI比较，差异均无统计学意义(均>0.05)。急性发作期不同严重程度间FeNO比较，差异有统计学意义(<0.001)，两两比较发现，FeNO在轻度与中度、轻度与重度、中度与重度组间比较，差异均有统计学意义(=0.024，<0.001，=0.034)，慢性持续期不同严重程度间FeNO总体比较，差异无统计学意义(=0.069)。哮喘各期不同严重程度间的FEV%pred和FEV/FVC总体比较，差异均有统计学意义(均<0.001，表2、表3)。

4.哮喘各期FeNO与肺功能指标的相关性：相关分析显示，哮喘急性发作期和慢性持续期FeNO与FEV%pred和FEV/FVC的相关性差异均有统计学意义(均<0.05，表4)。

讨 论

1991年Gustafsson等发现人呼出气中存在NO，1993年Alving等报道FeNO浓度与气道炎症严重程度呈正相关。2005年美国胸科学会/欧洲呼吸学会(American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS)推出FeNO检测标准流程推荐意见。2011年ATS公布FeNO临床应用指南，推荐FeNO作为气道嗜酸性粒细胞炎症的标志物。2017年全球哮喘防治创议对 FeNO 在哮喘诊治中的价值进行基于循证医学的评价和推荐。目前FeNO已被应用于评估气道炎症水平、区别气道炎症类型、辅助哮喘诊断与鉴别诊断、预测哮喘急性发作及判断激素治疗反应性等。但是哮喘分期及分级的细化研究较少，故本研究着重探讨FeNO在哮喘不同分期及病情严重程度中的临床价值，分析其变化及与肺功能指标的相关性、寻找急性发作的最佳截点。

哮喘的本质是慢性气道炎症，炎症表型包括嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合细胞型及寡粒细胞型，以嗜酸性粒细胞型最为常见。现阶段检测气道炎症的金标准是支气管黏膜活检和支气管肺泡灌洗，但存在一定创伤性和风险性，所以FeNO作为一种非侵袭性的检测方法，在临床上得到推广应用。哮喘患者FeNO升高的机制为各种炎性细胞因子刺激气道上皮细胞和巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶表达上调、活性增高，导致嗜酸性粒细胞聚集，从而监测到FeNO水平明显升高。本研究发现，哮喘急性发作期、慢性持续期与对照组3组间FeNO由高到低依次递减，其诊断急性发作的最佳截点是41.05ppb，提示无论在急性还是慢性期，哮喘气道炎症始终存在，前者炎症程度显著高于后者，FeNO是评估哮喘气道炎症的严重程度、早期诊断急性期的可靠指标，这与既往研究结果基本一致。但荣庆娜等和Visitsunthorn等研究显示，FeNO最佳截点分别是56.50ppb和31ppb，敏感度和特异性分别为75.48%、94.03%和92.3%、75.4%，与本结果存在一定差异，考虑可能与人种、样本量、患者年龄、研究设计方法、FeNO检测仪器及技术等因素有关。

哮喘的气道炎症随着病情恶化而加重，多项研究证实，哮喘急性发作期患者体内FeNO水平呈较高状态，随着病情严重程度依次提升。本研究也发现了同样结果，提示FeNO增高的幅度与哮喘急性发作的严重程度相关联，FeNO有助于判断急性发作期的病情严重程度。但本研究还发现，哮喘慢性持续期不同严重程度间FeNO比较差异无统计学意义，提示FeNO可能只能评估哮喘急性发作时的气道炎症和病情严重程度，在慢性持续期却不能发挥作用，不能反映慢性炎症导致的气道重塑。

哮喘的另一重要特征是可变的气流受限，判断气流阻塞的常用肺功能指标是FEV/FVC和FEV%pred，分别反映气流阻塞的存在和严重程度，但目前哮喘气流受限与气道炎症间的关系尚无统一定论。本研究发现哮喘急性和慢性期FeNO均与FEV%pred和FEV/FVC呈明显负相关，即FeNO水平越高，肺功能指标下降越明显，提示更高水平的FeNO与肺功能下降有关，FeNO可能有助于判断哮喘气流受限程度。这与以往研究结果不完全一致，夏清等发现哮喘各期FeNO与FEV和FEV/FVC均无明显相关性，朱惠源等研究显示，哮喘急性发作时FeNO与肺功能各项指标无关。张祖华等发现哮喘急性发作期FeNO与FEV%pred无相关性。孙晓丽等研究显示，哮喘急性期FeNO与呼气流量峰值变异率(PEF)呈负相关，考虑可能与样本量、入组标准、疾病分期及采用不同肺功能指标等因素有关。故目前FeNO检测不能替代肺功能检查，需要开展更多研究来明确哮喘气道炎症和气流阻塞间的关联性。

本研究充分考虑FeNO的影响因素，在纳入、排除标准及检测流程等方面进行严格把关；但仍存在一定局限性，如采用回顾性研究、样本量不多、ROC曲线分析敏感度及特异性不高、FeNO和肺功能的相关性尚有争议等，今后需要开展大样本量、前瞻性、多中心研究做进一步分析论证。

综上所述，FeNO检测能有效评估哮喘气道炎症水平及变化，对判断哮喘的疾病分期和评估急性发作期的病情严重程度具有一定临床价值。