不同频次青藤碱注射治疗膝骨关节炎疗效比较

马阿雪，鲁晓红，寇久社，王 东，阮 珍，唐赛清

(1. 陕西中医药大学第二临床医学院，陕西 咸阳 712046；2. 陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000；3. 陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712000；4. 陕西中医药大学医学科研实验中心，陕西 咸阳 712046)

膝骨关节炎是常见的致畸性疾病，其病变常累及整个关节，包括关节软骨的破坏、滑膜炎症、软骨下骨的重建、关节周围肌肉的病变和疼痛等[1]。流行病学调查研究发现，随着人群预期寿命的延长，膝骨关节炎发病率呈不断上升趋势，严重影响了人们身心健康和生活质量[2]。目前在临床上对于膝骨关节炎主要应用非甾体类药物进行对症治疗，但其治疗周期长，易发生消化性溃疡、肝肾损害等不良反应，且不能有效阻止膝骨关节炎的病理进展，预后欠佳[3]。青藤碱是一种与糖皮质激素类似药理作用的中药制剂，关节腔内注射用于治疗膝骨关节炎能明显改善患者临床症状及关节功能，且无身体依赖性与精神依赖性等不良反应[4-6]。本研究以临床常用的2种青藤碱关节腔注射治疗膝骨性关节炎的方案为基础，探讨了不同频次关节腔内注射青藤碱治疗膝骨关节炎的临床疗效与不良反应是否存在差异，以求得到更好的青藤碱注射液关节腔注射治疗膝骨关节炎的治疗方案。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①Kallgren Lawrence 放射学标准Ⅰ～Ⅲ级患者, 病情稳定；②无关节腔注射治疗禁忌证，仅需单关节治疗；③入选前1周未用影响本研究结果的药物，如糖皮质激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂等；④依从性好，有条件后续随访，愿意配合研究。

1.2排除标准 ①哺乳、妊娠或正准备妊娠的妇女；②膝关节局部有创伤、皮肤病患者；③符合骨关节炎诊断标准但并发痛风、大骨节病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎等代谢性骨关节病与风湿免疫性疾病者；④足部畸形、疼痛及其他影响正常步行的病变者；⑤合并严重的心血管疾病、肝肾功能损害、免疫缺陷、糖尿病、血液病者。

1.3一般资料 从陕西中医药大学第二附属医院疼痛科2021年11月—2022年1月诊治的膝骨关节炎患者中选取符合以上纳入及排除标准者60例，按照就诊时间顺序随机分入每日组和隔日组。每日组中男12例，女18例，年龄(53.0±8.9)岁；隔日组中男10例，女20例，年龄(56.4±8.0)岁。2组患者的年龄、性别等基本情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究通过陕西中医药大学第二附属医院伦理委员会审核并在中国临床试验注册中心完成注册(SZEFYIEC-KYPJ-2021002)。

1.4治疗方法 2组患者均于患侧膝关节腔内注射盐酸青藤碱注射液35 mg。具体操作方法：患者取仰卧位，膝屈曲至近90°,对患膝依次用碘酒、酒精消毒，铺巾，戴无菌手套，取髌骨下缘、髌韧带外侧1 cm处为穿刺点，用5号长3.8 cm细针头直接穿刺，针尖向膝关节中、上方斜行刺入关节腔，有落空感，回抽无血，注射无疼痛及阻力，说明注射到位。每日组每天注射1次，隔日组每2 d注射1次，2组疗程均为10 d。

1.5观察指标

1.5.1功能症状评分 治疗前后采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分(WOMAC)评估患者的关节功能，WOMAC评分包括疼痛、僵硬和关节功能3个方面，评分越高表明患者的膝关节功能状态越差；治疗前后采用疼痛视觉模拟评分法(VAS)评估患者疼痛程度，总分为10分，分值越高表示患者的疼痛越严重。

1.5.2血清炎性因子水平 治疗前后抽取患者肘正中静脉血5 mL，使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。

1.5.3不良反应 观察并记录2组患者在治疗过程中出现的不良反应，包括变态反应如皮肤斑丘疹、瘙痒，胃肠道反应如恶心、呕吐等，出现的其他不良反应均如实记录。

2 结 果

2.12组患者治疗前后WOMAC评分比较 2组患者治疗后疼痛、僵硬和关节功能评分及总分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，但2组治疗后各单项评分及总分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC评分比较分)

2.22组患者治疗前后VAS评分比较 2组患者治疗后VAS评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，但2组VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组膝骨关节炎患者治疗前后VAS评分比较分)

2.32组患者治疗前后血清IL-1β和TNF-α水平比较 2组患者治疗后血清IL-1β和TNF-α水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗后每日组均明显低于隔日组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组膝骨关节炎患者治疗前后血清IL-1β和TNF-α水平比较

2.42组患者不良反应比较 2组患者均未出现皮肤斑丘疹、瘙痒、恶心、呕吐和头晕头痛等药物相关的不良反应。

3 讨 论

膝骨关节炎是一种常见的膝关节疾病，以进行性关节软骨退变、骨赘形成及继发关节间隙变窄为主要特征，临床上表现为关节疼痛、僵硬、肿胀、活动受限、肌肉萎缩、畸形等。膝骨关节炎属中医“痹证”“骨痹”等病范畴,《素问·长刺节论篇》指出该病“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名为骨痹”；风寒湿邪侵入机体，郁滞患处，湿凝成痰互结，凝滞筋脉，筋脉失养，关节挛缩使关节功能障碍。

中医治疗“骨痹”以整体观念为指导，通过辨证型、辨经络等方法对症治疗，多能有效改善症状，延缓病情的发展，具有不良反应小等优势[7]。近年来临床上运用并推广中药注射剂及相关制剂进行局部及关节腔注射等中西医结合的方法治疗骨性关节炎，临床疗效确切。关节腔给药可使药物直达病变部位,减少了其他途径的药物代谢,使得局部药物浓度保持较高水平,起到良好治疗作用,并减少了药物的不良反应，愈来愈受到医生及患者青睐[8-10]。青藤碱是从青藤的干燥根茎中提取的一种生物碱，具有祛风湿、通通络、止疼痛、利小便之功效，用于治疗风湿痹痛、关节肿胀、水肿、麻痹、瘙痒等[11]。实验研究表明，青藤碱具有良好的镇痛、抗炎及软骨细胞保护作用，可下调 IL-1β 诱导的炎症因子的表达，如一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)、TNF-α、白细胞介素-6(IL-6)等，也可减少IL-1β诱导的小鼠软骨细胞软骨基质分解代谢酶(包括ADAMTS-5和MMPs)的产生，从而达到治疗骨关节的效果[12-13]。

IL-1β和TNF-α作为膝骨关节炎的炎症机制中主要的炎症因子常被用于反映膝骨关节炎的严重程度[14-15]，且已有动物实验证明青藤碱对IL-1β和TNF-α有显著的抑制作用并呈剂量正相关[16]。本研究发现，每日注射1次青藤碱和隔日注射1次青藤碱均能缓解患者的膝骨关节炎相关症状并能降低血清中IL-1β和TNF-α水平,但每日组的血清IL-1β和TNF-α含量下降更明显。治疗后2组患者的WOMAC和VAS评分比较差异无统计学意义，与血清中IL-1β和TNF-α的变化并不平行，因为WOMAC评分与关节活动度相关而与炎症介质的水平并无相关关系[17]。VAS评分表示膝骨关节炎患者的疼痛症状是多因素的协同作用结果，并不局限于IL-1β和TNF-α两个炎症因子的效应[18]；并且此次研究评估的疗效为短期疗效，在功能及症状评分上体现具有局限性，短期隔日组治疗能达到缓解症状的效果，但对于炎症因子的抑制效果不如每日组。最后，量表评分均来自人为主观感受评价，无法避免主观性对研究的结果的影响。

综上所述，临床中治疗膝骨关节炎可以针对不同的患者采取不同的治疗方式，对于经济和就诊时间上有困难的轻症患者可以采取隔日注射1次青藤碱的疗法，但同时要对患者阐明治疗选择对于预后的影响。对于治疗效果及预后要求更高的患者，建议采取每日注射1次青藤碱的疗法。本研究尚存在病例数量少、观察时间短和不同频次的组别少等不足，需要将来更完善的研究来探讨青藤碱注射频次与疗效的关系。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。