卵巢储备功能下降患者常见中医证型与子宫、卵巢动脉血流参数关系研究

任慧霞,王锦玉,朱 珂,白 龙,朱晓晓,王常海

(1. 河南中医药大学基础医学院(仲景学院)，河南 郑州 450046；2. 河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450000)

卵巢储备功能下降(declinein ovarian reserve，DOR)是指育龄期女性出现卵巢内卵母细胞数目显著减少，并伴有优势卵泡质量不良的情况[1]。经流行病学调查显示，DOR在中国育龄期女性中患病率为11.9%[2]。DOR的发病机制尚未明确，可能与年龄、遗传因素、酶缺乏、促性腺激素及其受体异常、卵巢破坏性因素等有一定的相关性[3]。中医在诊治DOR方面有着独特的优势，合理的辨证分型有助于控制疾病的进一步发展，但目前关于DOR的中医辨证分型尚缺乏客观性、指南性、标准性的现代化量化指标。西医对DOR进行了大量的循证医学探索，其中经阴道彩色多普勒超声发现该类患者卵巢动脉血流动力学参数发生明显改变，卵巢血流动力学可预测女性卵巢储备功能[4-6]。韩新波[7]报道，子宫动脉血流阻力指数(RI)、收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张末期流速(EDV)、收缩期峰值流速/舒张末期流速(S/D)的变化有助于肾虚血瘀型DOR的诊断。这些研究提示子宫、卵巢动脉血流参数可能与DOR中医证型有一定相关性。基于此，本研究就DOR常见中医证型即肝肾阴虚证及脾肾阳虚证，探讨DOR中医证型与子宫、卵巢动脉血流参数之间的关系，以期为DOR中医辨证提供一定的临床参考及客观化辨证依据。

1 资料与方法

1.1诊断及中医辨证标准

1.1.1西医诊断标准 参照《卵巢低反应专家共识》[8]及《临床诊疗指南(妇产科学分册)》[9]中的标准并结合临床拟定：基础血清卵泡刺激素(FSH)>10～40 IU/L；卵泡刺激素/促黄体生成素(FSH/LH)>2～3.6；抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/mL；窦卵泡数(AFC)≤5个；临床表现：经量减少，或周期推迟，甚或闭经。符合以上任意2项即诊断为DOR。

1.1.2中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]、《中医妇科学》[11]中月经过少、闭经、不孕症标准制定中医证候诊断标准。①肝肾阴虚证：主症为月经量少、推迟甚至月经停闭不来，或伴婚后久不受孕；次症为偶发或频发潮热盗汗、五心烦热、失眠多梦、腰膝酸痛，带下量少、阴中干涩、性欲减退，神疲健忘、形容憔悴、烦躁易怒、发白或始脱，舌质稍红，苔少，脉弦细数。②脾肾阳虚证：主症为月经量少、推迟甚至月经停闭不来，或伴婚后久不受孕；次症为面目虚浮、畏寒肢冷、面色晦暗、眼眶黯、环唇黯淡，腰膝酸软、带下清冷、性欲淡漠、久泻或五更泄泻，舌质淡胖，齿印，脉沉细。

1.2纳入标准 ①符合西医诊断标准；②符合中医诊断标准；③年龄20～40岁，有生育要求的已婚妇女；④近3个月内未服用过激素类药物；⑤阴道超声检查显示卵巢、子宫无器质性病变；⑥自愿签署知情同意书，并接受调查。

1.3排除标准 ①伴有生殖器及泌尿系感染者；②患有严重心血管、肝、肾疾病及其他内分泌疾病者；③存在生殖道解剖畸形者；④阴道、宫颈、子宫、附件、直肠子宫凹处有包块、结节等占位性病变着；⑤难以配合完成检查者。

1.4研究方法 根据上述中医证候诊断标准，并参考文献[12]初步制定DOR中医证候调查表，经临床预调查及专家咨询后，修订调查表内容并最终确定，内容包括患者基本资料、月经情况、白带情况、婚育史、症状及舌脉象等。提取调查表信息，输入中医健康状态辨识系统来判别证型，以此选取2019年1月—2020年12月在河南中医药大学第三附属医院国医堂及妇科门诊就诊的肝肾阴虚证与脾肾阳虚证DOR患者各30例。肝肾阴虚组患者年龄22～40(34.1±4.2)岁；病程(3.38±1.83)年；FSH(14.86±8.31)IU/L，LH (9.02±6.77)IU/L，FSH/LH 2.19±0.92。脾肾阳虚组患者年龄24～40(33.3±4.1)岁；病程(2.98±1.66)年；FSH(14.90±7.99)IU/L，LH(7.60±4.63)IU/L，FSH/LH 2.40±1.15。另选取同时期在河南中医药大学第三附属医院体检中心体检健康且年龄匹配的女性30例为正常组，年龄23～40(32.1±4.1)岁；FSH(6.64±1.20)IU/L，LH (5.16±1.15)IU/L ，FSH/ LH 1.31±0.20。在入选者月经周期的第2～4天进行经阴道多普勒彩色超声检查(美国GEvoluson-E8型超声诊断仪，腔内探头，频率5～7 MHz)，记录AFC、子宫体积(计算公式=0.523 6×长径×左右径×前后径)及卵巢直径(两个相互垂直平面最大径线的均值)；在月经周期的第6～21天，当卵泡直径>15 mm时观察双侧子宫、卵巢动脉血流情况，出现5个以上连续稳定的波形图时，记录PSV、EDV、S/D、RI、搏动指数(PI)。

2 结 果

2.13组AFC、子宫体积、卵巢直径比较 肝肾阴虚组和脾肾阳虚组患者AFC均明显少于正常组(P均<0.05)，卵巢直径均明显短于正常组(P均<0.05)，肝肾阴虚组和脾肾阳虚组AFC、卵巢直径比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；肝肾阴虚组患者子宫体积明显大于正常组和脾肾阳虚组(P均<0.05)，脾肾阳虚组患者子宫体积明显小于正常组(P<0.05)。见表1。

表1 正常组和不同证型卵巢储备功能下降患者AFC、子宫体积、卵巢直径比较

2.23组左侧子宫动脉血流参数比较 肝肾阴虚组患者左侧子宫动脉PSV明显快于正常组(P均<0.05)，EDV、PI、RI与正常组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；脾肾阳虚组患者左侧子宫动脉PSV、EDV均明显慢于正常组及肝肾阴虚组(P均<0.05)，PI和RI均明显高于正常组(P均<0.05)，且PI明显高于肝肾阴虚组(P<0.05)；各组S/D比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 正常组和不同证型卵巢储备功能下降患者左侧子宫动脉血流参数比较

2.33组右侧子宫动脉血流参数比较 肝肾阴虚组患者右侧子宫动脉PSV、EDV均明显快于正常组(P均<0.05)，脾肾阳虚证组患者右侧子宫动脉PSV、EDV均明显慢于正常组和肝肾阴虚组(P均<0.05)，各组间S/D、PI和RI比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 正常组和不同证型卵巢储备功能下降患者右侧子宫动脉血流参数比较

2.43组左侧卵巢动脉血流参数比较 肝肾阴虚组患者左侧卵巢动脉PSV、EDV与正常组及脾肾阳虚组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，脾肾阳虚组患者左侧卵巢动脉PSV、EDV均明显慢于正常组(P均<0.05)，各组间S/D、PI和RI比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 正常组和不同证型卵巢储备功能下降患者左侧卵巢动脉血流参数比较

2.53组右侧卵巢动脉血流参数比较 肝肾阴虚组及脾肾阳虚组患者右侧卵巢动脉PSV、EDV均明显慢于正常组(P均<0.05)，RI均明显高于对照组(P均<0.05)，肝肾阴虚组PSV、EDV、RI与脾肾阳虚组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；3组间S/D比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；肝肾阴虚组PI明显高于正常组和脾肾阳虚组(P均<0.05)。见表5。

表5 正常组和不同证型卵巢储备功能下降患者右侧卵巢动脉血流参数比较

3 讨 论

中医无“卵巢储备功能下降”这一病名，根据其临床症状将其归为“经水早断”“闭经”“不孕”等范畴。其主要是由于肾水化生不足，冲任气血不充而渐致卵巢功能减退直至衰竭，该病常见于育龄期不孕症患者。《医学正传》云：“肾水化生不足，从而月经无乏，则经血日以干涸。”指出月经乃肾水而化生，当肾水不足时，月经无以生成，可见肾虚乃为DOR的根本原因。此外，其他脏腑的虚损亦是导致该病发生的重要因素。若该病不及时治疗，可能会在1～6年内进一步发展为卵巢早衰[13]，严重影响女性的身心健康，因此准确地对DOR辨证施治具有十分重要的意义。目前，该病常分为肝肾阴虚证、肾虚肝郁证、脾肾阳虚证、肾虚血瘀证4个中医证型，主要以中医望闻问切四诊结合医者自己的临床经验进行证型的判定，受主观因素的影响。《丹溪心法》有言：“欲知其内者，当以观乎外；诊于外者，斯以知其内。盖有诸内者形诸外。”经阴道多普勒彩色超声作为现代影像技术，可助医者更为准确地了解患者的组织结构及病理状态[14]。基于此，本研究采用经阴道多普勒彩色超声观察子宫卵巢形态、窦卵泡数目及血流动力学相关指标，分析了DOR肝肾阴虚证、脾肾阳虚证与这些指标之间的关系。

本研究结果显示，肝肾阴虚组和脾肾阳虚组患者AFC明显少于正常组，计数3～5个，这与目前国际诊断标准一致。有研究指出卵巢直径与卵巢体积具有90%的相关性，当卵巢直径小于20 mm提示患者的卵巢储备功能下降并预示不良妊娠结局[15-16]。本研究中肝肾阴虚组和脾肾阳虚组患者卵巢直径均明显短于正常组，这提示患者卵巢储备功能有下降。

卵巢内主要的血供来源于卵巢动脉和子宫动脉的卵巢支，子宫和卵巢动脉血流是反映卵巢储备功能的重要指标[17]。在经后期，子宫、动脉血流呈高阻低速状态，随着月经周期的改变，卵泡的生长，优势卵泡逐渐饱满、壁薄，其内壁可见稍高回声卵丘，且卵巢内血管增粗，血流丰富，较多的血管围绕优势卵泡[18]，此时子宫及卵巢动脉血流表浅且结构清晰，经阴道彩色多普勒超声可清晰灵敏地获取血流信号。而到黄体期时，卵泡排出后，功能侧血流丰富并围绕黄体，此时PSV最快、RI最低，无甚参考价值。故本研究于卵泡成熟期测定子宫及卵巢动脉血流，参数PSV主要反映血管充盈度和血液供应强度，EDV主要反映血管的顺应性和血管床阻力，PI、RI、S/D则可反映动脉收缩、舒张功能和动脉血流阻力。

本研究中肝肾阴虚组患者左侧子宫动脉PSV及双侧子宫动脉EDV均明显快于正常组，脾肾阳虚组患者双侧子宫动脉PSV、EDV均明显慢于正常组与肝肾阴虚组；脾肾阳虚组患者左侧子宫动脉血流PI、RI明显高于正常组，且PI高于肝肾阴虚组患者。这可能是由于DOR作为卵巢早衰的前兆，其子宫动脉血流改变并不明显，但基于中医理论可知，若肾阴虚则血行加速，热伤脉络，迫血妄行；肾阳虚则气弱，气弱血少，或血失温煦，血流缓慢则循环迟缓，因此肝肾阴虚和脾肾阳虚DOR患者与正常人子宫动脉血流参数有所不同。肝肾阴虚组患者右侧卵巢动脉PSV、EDV及脾肾阳虚组患者双侧卵巢动脉PSV、EDV均明显慢于正常组，肝肾阴虚组患者右侧卵巢动脉血流PI明显高于脾肾阳虚组与正常组，肝肾阴虚组和脾肾阳虚组患者右侧卵巢动脉RI均明显高于正常组。这可能是由于DOR患者渐出现“肾气衰，天癸竭”，而使得冲脉不盛，任脉不通，血海不足，使得卵巢动脉血流灌溉不足，进而出现卵巢储备功能的减退。

综上所述，脾肾阳虚证与肝肾阴虚证DOR患者子宫动脉PSV、EDV与健康育龄期女性明显不同，且卵巢动脉PSV、EDV均明显减慢，RI明显增高，可见DOR患者中医证型与子宫、卵巢动脉的血流参数有一定关系，尤其是PSV、EDV变化明显，或许可作为DOR患者中医辨证分型的参考依据。但由于相关研究较少，所收集样本偏少，且未对受试者年龄阶段进行划分，故还需进一步增大样本量、多中心研究探讨，将中医辨证与现代诊疗仪器相结合，为DOR准确中医辨证分型诊治提供更多参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。