急性心肌梗死介入术后发生心力衰竭病人sST2、TLR4及BNP水平变化及其临床意义

朱 杰，储岳峰，冯 俊，胡文杰，周 鑫，卢晓辉，王庆航，吴 浪

急性心肌梗死是危害人类身心健康的危急重症之一。近年来随着医疗诊治水平的进步及心肌梗死急诊绿色通道的推广，心肌梗死病人能够得到及时、有效的血运重建，从而改善预后，但急性心肌梗死介入术后心力衰竭发生率较高。可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)是一种诱骗受体，通过与白细胞介素33(IL-33)的结合，从而阻断IL-33/生长刺激表达基因2蛋白(ST2)信号传导，抑制核转录因子κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活，导致心脏受损及重塑，在多种心血管疾病(包括急性心肌梗死及心力衰竭)的发病中发挥作用[1]。Toll样受体4(TLR4)属于模式识别受体(patterns recognition receptors，PRRs)家族成员，是组织炎症性损伤的内源性跨膜受体蛋白，通过激活NF-κB信号和免疫反应基因，释放大量的促炎因子及趋化因子，介导动脉粥样斑块中的固有炎症及免疫反应等，与动脉粥样硬化及心力衰竭的发病及进展密切关联[2]。脑钠肽(BNP)是临床常用的评估病人心力衰竭程度和预测预后的指标。本研究旨在探讨sST2、TLR4及BNP在心肌梗死介入术后发生心力衰竭病人心功能评估及诊治中的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月—2020年6月在我院心血管内科住院治疗的急性心肌梗死介入术后发生心力衰竭的病人57例作为观察组。入选标准：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南2019》[3]中急性心肌梗死的诊断标准，且符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]中心力衰竭的诊断标准；②因急性心肌梗死行介入治疗；③年龄≥20岁；④病人及家属签署知情同意书。排除标准：结缔组织病、血液系统、免疫系统疾病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、肺纤维化、急性创伤及感染病人。根据Killip分级将病人分为心功能Ⅱ级组(15例)、心功能Ⅲ级及Ⅳ级组42例。选取同期体检的年龄、性别相匹配的42名无心脏病的人群作为健康对照组。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有受试人群均于入院后采集空腹静脉血，静置20min，4000r/min离心后采集上层血清，于-20 ℃冰箱保存备用。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测sST2、TLR4；BNP采用雅培I2000化学发光仪，运用化学发光法进行测定；血常规采用Sysmex XE2100进行测定；血脂等生化指标采用Beckman Coulter AU5800进行检测。

2 结 果

2.1 观察组与健康对照组临床资料比较 观察组与健康对照组年龄、吸烟史、高血压、2型糖尿病、高脂血症、血肌酐比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 观察组与健康对照组临床资料比较

2.2 观察组与健康对照组血清sST2、TLR4与BNP水平比较 观察组血清 sST2、TLR4表达与BNP水平明显高于健康对照组(P<0.05或P<0.01)。详见表2。

表2 两组sST2、TLR4与BNP水平比较(±s)

2.3 心功能Ⅱ级组与心功能Ⅲ级及Ⅳ级组sST2、TLR4与BNP水平比较 心功能Ⅲ级及Ⅳ级组sST2、TLR4与BNP均高于心功能Ⅱ级组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 心功能Ⅱ级组与心功能Ⅲ级及Ⅳ级组sST2、TLR4与BNP水平比较(±s)

2.4 血清sST2、TLR4及BNP的相关性分析 急性心肌梗死介入术后发生心力衰竭病人血清sST2、TLR4与BNP呈正相关(r=0.491，P<0.01；r=0.547，P<0.01)；sST2与TLR4呈正相关(r=0.523，P<0.01)。详见图1～图3。

图1 急性心肌梗死介入术后并发心力衰竭病人血清sST2与BNP的相关性

图2 急性心肌梗死介入术后并发心力衰竭病人血清TLR4与BNP的相关性

图3 急性心肌梗死介入术后并发心力衰竭病人血清sST2与TLR4的相关性

2.5 血清sST2、TLR4及BNP对急性心肌梗死介入术后发生心力衰竭的预测效能 ROC分析结果显示，sST2的ROC曲线下面积为0.852[95%CI(0.768，0.936)]，最佳截断值为34.33 ng/mL，敏感度为84.20%，特异度为81.10%；TLR4的ROC曲线下面积为0.789[95%CI(0.688，0.891)]，最佳截断值为89.64 ng/mL，敏感度为86.00%，特异度为71.40%；BNP的ROC曲线下面积为0.827[95%CI(0.738，0.916)]，最佳截断值为237.7 pg/mL，敏感度为91.20%，特异度为66.70%。提示sST2、BNP对急性心肌梗死介入术后并发心力衰竭的诊断价值优于TLR4。详见图4。

图4 血清sST2、TLR4及BNP预测急性心肌梗死介入术后心力衰竭发生的ROC曲线

3 讨 论

急性心肌梗死是心血管内科的常见病，也是危急重症，易并发急性心力衰竭，是导致中老年病人死亡的主要原因[5]。随着急性心肌梗死发病率的增高，即使经急诊冠状动脉介入治疗并成功开通罪犯血管的住院病人，仍有约20%的病人发生急性左心功能衰竭，而BNP是由心室肌细胞分泌的一种多肽内激素，反映了心室壁张力与心室充盈压。在急性心肌梗死发生后，由于心脏收缩功能的降低，代偿性地引起左心室的重构、心腔的扩大，导致左室舒张末压及心室壁张力的升高，血循环中BNP水平升高，其水平与心脏结构和功能损伤严重程度相关[6-7]。ST2是Toll样/白细胞介素-1(IL-1)超受体家族成员，包括跨膜型ST2(ST2L)和sST2两种异构体，曾被认为是孤儿受体，直到2005年Schmitz等发现IL-33为其功能配体，后续的研究发现IL-33结合ST2L受体复合物后，通过衔接蛋白髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，myd88)及其相关蛋白IL-1受体(IL-1R)相关激酶(IL-1 associated kinase，IRAK)与肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6) 分子结合，激活下游有丝分裂原激活蛋白激酶和NF-κB对心血管系统具有保护作用[8]。sST2是一种诱饵受体，与 IL-33结合后能够阻断IL-33/ST2 信号传导，在急性心力衰竭、慢性心力衰竭、急性心肌梗死、心房颤动、心肌病中的诊断及病情评估方面发挥重要作用。多项研究显示，sST2 在心肌梗死及心肌梗死后心力衰竭中表达升高，并与心力衰竭、死亡等不良预后显著相关[9-10]。

TLRs是天然免疫系统的一种PRRs，能够通过识别损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)激活下游信号通路，产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)等炎性因子。而TLR4是Toll受体家族中的关键成员，通过识别内、外源性的配体后同样激活NF-κB诱导炎性因子表达，介导固有免疫与获得性免疫的发生。本课题组前期的研究显示，在载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠动脉粥样硬化斑块及血管平滑肌细胞钙化中均有TLR4高表达[11-12]。Rohde等[13]研究发现，对心肌梗死模型小鼠注射TLR4激动剂后，能够导致心肌梗死面积的扩大并使梗死后心功能恶化。另有研究发现，心肌梗死发生后，坏死心肌细胞能够使TLR4信号通路活化，促进炎性因子的集聚，引发炎症反应，对已坏死心肌造成二次损伤，加速心力衰竭进程。相反，使用慢病毒沉默或TLR4阻断剂Eritoran等可阻断TLR4信号通路，使心肌梗死的面积减少，从而改善心功能[14]。

本研究结果显示，急性心肌梗死介入术后并发心力衰竭病人血清sST2、TLR4表达明显高于健康对照组，且心功能分级越高的病人sST2、TLR4的水平越高，与既往一些研究结果一致。Pearson相关分析显示，sST2与TLR4表达呈正相关，sST2、TLR4均与BNP呈正相关， sST2、TLR4的高表达促成心肌组织的过度炎症反应，造成心肌组织损害，而BNP是目前临床上评估心力衰竭的黄金标准之一。本研究证实了sST2、TLR4不仅在急性心肌梗死介入术后并发心力衰竭病人中高表达，而且与病人住院期间心功能损伤严重程度有关[15-16]。

采用ROC分析显示，血清sST2、TLR4及BNP联合预测急性心肌梗死介入术后并发心力衰竭的预测价值较高，且在临床监测过程中的稳定性较好，不易受到年龄、体重、肾功能等外界其他因素的影响。

综上所述，临床上对急性心肌梗死合并心力衰竭的病人进行BNP联合sST2、TLR4多指标检测，有助于临床更及时判断病情，积极采取预防治疗措施，对提高心肌梗死介入术后心力衰竭病人心功能、改善预后具有重要意义。