奥马珠单抗在螨虫过敏性哮喘伴或不伴过敏性鼻炎变应原免疫治疗中对不良反应的干预效果分析

刘俊安 李远鹏 李天林 蔡荧煌 张志荣 陈亮

随着社会的发展、生活环境及生活方式的改变,目前过敏性疾病患病率不断上升。世界变态反应组织(WAO) 白皮书估计全球过敏性疾病的患病率为10%～40%。我国最新研究数据显示20 岁及以上支气管哮喘的患病率为4.2%,过敏性哮喘 (allergic asthma)占60%以上,这其中大约一半患者合并过敏性鼻炎,过敏性鼻炎和哮喘已经成为我国常见的慢性疾病。变应原免疫治疗(allergen immunotherapy,AIT)是通过从少到多分次注射变应原的方法诱导患者对变应原产生免疫耐受,是目前唯一可以改变变应性疾病自然病程的治疗方法。奥马珠单抗是一种重组人源化IgE 单克隆抗体,可阻止循环IgE 高亲和力受体(FcεRI)结合［1］。目前不仅被用于严重过敏性哮喘,还有研究显示联合使用奥马珠单抗制剂可有助于AIT 的进程［2］。本文总结了本科在变应原特异性免疫治疗中因Ⅲ级不良反应而无法继续AIT 的患者,加用奥马珠单抗后得以继续AIT 的经验分享如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018 年12 月～2020 年12 月收治的101 例螨虫过敏性哮喘伴或不伴过敏性鼻炎患者,患者年龄5～60 岁,平均年龄(16.2±14.6)岁；男48 例,女53 例。患者均来自过敏治疗门诊,按中华医学会呼吸病学分会2018 年制定的《支气管哮喘基层诊疗指南》［3］为标准。

1.2方法 所有患者均使用丹麦ALK-Abelló 公司生产的AlutardSQ 标准化变应原疫苗免疫进行AIT 治疗,治疗分为起始阶段(浓度为1 号瓶100 SQ-U/ml、2 号瓶1000 SQ-U/ml、3 号瓶10000 SQ-U/ml 和4 号瓶100000 SQ-U/ml)和维持阶段(4 号瓶100000 SQ-U/ml)。从1 号瓶0.2 ml 起始注射,起始阶段注射1 次/周,剂量逐次增加直至4 号瓶,注射1.0 ml/次,注射浓度达到100000 SQ-U ml,治疗时间为17 周。维持阶段每隔4 周注射1 针1.0 ml 维持剂量(4 号瓶),在3～5 年内每隔4～8 周注射1 次维持剂量(4 号瓶),具体增加剂量和间隔时间需根据患者病情做适当调整。记录每次脱敏治疗后有无不良反应,并决定能否继续脱敏治疗。若脱敏治疗后发生不良反应,则给予奥马珠单抗300 mg/个月,分4～6 次固定剂量治疗,帮助患者顺利完成后续的脱敏治疗。

1.3观察指标

1.3.1总IgE、sIgE 阳性率 收集所有患者治疗前后的空腹外周血,采用瑞典法玛西亚的UniCAP(r)100E 全自动过敏原检测仪检测总IgE、sIgE,检测结果按浓度分7 级。0 级：＜0.35 IU/ml；1 级：0.35～0.70 IU/ml；2 级：0.71～3.50 IU/ml；3 级：3.51～17.50 IU/ml；4 级：17.51～50.00 IU/ml；5 级：50.01～100.00 IU/ml；6 级：＞100.00 IU/ml。≥1 级为阳性［4］。

1.3.2肺功能 采用德国耶格公司的VMAX ENCORE 22 肺功能仪检测所有患者治疗前后的肺功能指标,包括肺活量(vital capacity,VC)、用力肺活量(forcedvital capacity,FVC)、第1 秒用力呼气容积(forcedexpiratory volume in 1 second,FEV1)、峰值呼气流速(peak expiratory flow,PEF)、最大呼气中段流量(maximal midexpiratoryflow,MMEF)。

1.3.3FeNO 采用纳库仑SUNVOU/P100 检测仪检测所有患者治疗前后的FeNO。

1.3.4不良反应 采用欧洲变态反应与临床免疫学会(European Academy of Allergology and Clinical Immunology,EAACI) 和世界变态反应组织(World Allergy Organization,WAO) 将AIT 的不良反应分为5 个等级［5］,0 级：无症状或非特异性症状；Ⅰ级：轻度全身反应：局部荨麻疹、鼻炎或轻度哮喘,PEF 自基线下降＜20%；Ⅱ级：中度全身反应：发生缓慢(＞15 min)、泛发的荨麻疹和/或中度哮喘,PEF 自基线下降20%～40%；Ⅲ级：严重(不危及生命)全身反应：全身反应症状发生迅速(＜15 min),泛发的荨麻疹、血管性水肿或严重的哮喘(PEF 自基线下降＞40%)；Ⅳ级：严重过敏反应(过敏性休克)：立即发生瘙痒、潮红、红斑、泛发的荨麻疹、血管性水肿致喉喘鸣、速发型哮喘、低血压。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者治疗前后的总IgE、sIgE 阳性率比较 治疗后患者的总IgE、sIgE 阳性率分别为14.85%、8.91%,均低于治疗前的64.36%、50.50%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 101 例患者治疗前后的总IgE、sIgE 阳性率比较［n(%)］

2.2患者治疗前后的肺功能比较 治疗后患者的VC、FVC、FEV1、PEF、MMEF 均高于治疗前,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 101 例患者治疗前后的肺功能比较()

表2 101 例患者治疗前后的肺功能比较()

注：与治疗前比较,aP＜0.05

2.3患者治疗前后的FeNO 比较 患者治疗后的FeNO 为(30.44±9.26)ppb,低于治疗前的(45.23±10.11)ppb,差异有统计学意义 (t=10.842,P＜0.05)。

2.4患者治疗期间的不良反应及处理 101 例患者中8 例(7.82%)出现≥Ⅲ级不良反应,其中7 例出现在初始治疗阶段,1 例在维持阶段。给药1 min 内出现Ⅲ级不良反应的3 例患者均出现明显的喉头紧缩,呼吸困难明显,均予吸氧、平躺、紧急雾化、开通静脉通道,并予静脉或口服激素等综合治疗,1 h 内均恢复到发作前水平；4 例Ⅳ级不良反应给予吸氧、紧急雾化及口服抗组胺药物、激素等药物治疗后1 h 内好转；1 例为维持期连续出现喉头紧缩,呼吸困难相对不明显。8 例患者离开医院之前血压、心率、肺部听诊(未闻及哮鸣音)、PEF 均恢复到日常水平,第2 天电话回访均未有再发生不良反应的情况。

3 讨论

全球过敏性疾病的患病率为 10%～40%,其中包括3 亿支气管哮喘患者,4 亿过敏性鼻炎患者,2.0 亿～2.5 亿食物过敏症患者,1.5 亿药物过敏患者,10%～20%的儿童患特应性皮炎(AD),3%～5%的成人患AD,以及众多的结膜炎、血管神经性水肿、荨麻疹、湿疹、嗜酸性粒细胞性疾病、昆虫过敏症患者和过敏性休克等［4-8］,过敏性疾病已经成为21 世纪最重要的慢性病之一。我国最新研究数据显示支气管哮喘的总人数达到4500 万,过敏性哮喘占60%以上,这其中大约一半患者合并过敏性鼻炎,过敏性哮喘合并过敏性鼻炎已经成为我国常见的慢性疾病。国内学者［3］曾在国内13 个省市进行大规模流调显示：在过敏性哮喘合并过敏性鼻炎患者中尘螨过敏高达60%以上。

国外学者研究报道［6］回顾在2002 年之前,每年有3.4 例的致死性不良反应,而在2008～2012 年的2300 多万次的注射治疗中,系统性全身不良反应约为0.01%,而几乎致命性不良反应为1/100 万,2002 年前未有明显下降［7］。如何减少不良反应是AIT 必须面对的问题,2003 年奥马珠单抗是首个获得美国FDA 批准用于治疗中重度过敏性哮喘生物靶向药物,是一种重组人源化IgE 单克隆抗体,可阻止循环FcεRI 结合前不仅被用于严重过敏性哮喘和过敏性疹的治疗,还有研究显示联合使用奥马珠单抗制剂可有助于AIT 的进程［9-13］。由于我国于2018 年才获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准,价格相对昂贵,早期运用不多,近来有越来越多的使用,但在联合免疫治疗方面的经验,尚鲜有见报道,主要来自于国外研究［14-17］。有研究让57 例牛奶过敏患者口服脱敏在剂量递增期,加用奥马珠单抗联合免疫治疗,发现可减少不良反应发生,包过口咽、皮肤、呼吸道、胃肠道及其他部位的症状。中度持续性未控制过敏性哮喘患者相关研究［10］显示,联合奥马珠单抗治疗能明显减少SIT 注射后1 h 内发生的全身过敏反应；季节性过敏性鼻炎患者,奥马珠单抗联合冲击免疫治疗,显著降低不良反应及全身过敏反应风险,在0～7 h 内从33.3%下降到5.6%,下降了约5 倍。本研究结果显示,奥马珠单抗辅助AIT 治疗101 例过敏性哮喘患者获得较好的效果,可明显降低总IgE、sIgE 阳性率,改善肺功能指标VC、FVC、FEV1、PEF 和MMEF,降低FeNO。

从国外的相关权威指南来看,都推荐加用奥马珠单抗,以改善免疫治疗的疗效和安全性,主要集中在未控制的过敏性哮喘前的干预、集群疗法及冲击疗法前的使用等均未明确奥马珠单抗联合免疫治疗的方案,故起启动治疗的时机,联合治疗的疗程,停用治疗的时机等问题都亟待解决［18-20］,而目前国内尚无正式研究报道,只有零星的个案报道,国内学者报道［12］1 例14 岁花粉为主的过敏性鼻炎合并过敏性哮喘5 年的患者,在初始脱敏剂量爬坡阶段反复发作3 级不良反应,导致不能达到维持剂量,在加用1 次600 mg 的奥马珠单抗辅助治疗后得以达到维持剂量,完成脱敏治疗,相关文献［13］也报道了1 例重度螨虫为主的混合性过敏性哮喘在常规药物治疗物效的基础上,加用奥马珠单抗治疗后控制良好后12 个月才开始进行脱敏治疗,实际上患者症状及肺功能在治疗半年后已经符合脱敏治疗的条件,但无具体的指导规范何时开始脱敏治疗。

本研究与既往很多研究不同,重点是在过敏性哮喘控制良好的情况下进行脱敏治疗所发生的≥Ⅲ级不良反应,共有101 例过敏性哮喘伴或不伴过敏性鼻炎的患者,≥Ⅲ级不良反应发生率为7.82%,和国内外其他学者的研究报道在4%左右似乎有不同,这是因为单独列出过敏性哮喘的患者,如果加上单纯的过敏性鼻炎患者［20］,发生率约在3.1%左右,也就意味作在过敏性哮喘脱敏治疗中发生严重不良反应要高出总体的1 倍以上,故在考虑到经济成本、治疗效果及患者接受度等方面,并结合2018 年奥马珠单抗在中国上市初期,价格昂贵,本医院过敏中心多数接受治疗的患者都无法足剂量使用,但仍有一定的治疗效果,故在已经控制良好的过敏性哮喘出现≥1 次的Ⅲ级不良反应的时候,启动奥马珠单抗300 mg/个月固定剂量的治疗4～6 次,均顺利完成了后续的脱敏治疗。作为奥马珠单抗辅助固定剂量为什么在4～6 次,是因为奥马珠单抗有部分患者在16 周后才能最好疗效和应答率最高,其中有1 位不在本研究入组内的患者,早期只使用2 个周期的奥马珠单抗辅助治疗后自行停用,在停药的3 个月后,在维持脱敏治疗后又再次出现Ⅲ级不良反应,也间接地证明了奥马珠单抗的辅助疗程要4～6 个周期。

≥Ⅲ级不良反应的发生,不但会增加致死性严重过敏反应的风险,但会极大降低患者治疗的依从性,所以对严重不良反应是每个脱敏治疗单位都要非常重视的问题。本中心8 例严重不良反应均未使用肾上腺素治疗,但通过雾化、静脉输液、口服抗组胺药物、口服糖皮质激素等综合治疗,均在短期内获得缓解。

考虑到治疗的经济效益比,本研究在探索在稳定期哮喘伴或不伴鼻炎的AIT 中出现≥Ⅲ级以上不良反应时,因无法继续完成AIT,而加用固定剂量和固定疗程的奥马珠单抗辅助脱敏治疗,在达到减轻不良反应的同时,用相对标准剂量低的剂量使用,以达到最佳经济成本效益,减轻患者的负担,也解除患者及家属的恐惧心理。但总体病例数量相对较少,希望将来能累积更多的病例,从而能摸索出一套能指导临床实践的方法。