百令胶囊治疗肺肾气虚型稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床研究

张威，王珺

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，主要表现为长期咳嗽、咳痰及呼吸困难。根据病程可将COPD分为急性加重期与稳定期，稳定期患者多症状较轻，容易低估疾病风险，常因受凉、未规范治疗等原因导致反复急性加重，而每一次急性加重均会造成不可逆的气道损伤［1］，因此如何在稳定期预防急性加重是治疗COPD的关键。目前，西医治疗COPD急性加重的效果立竿见影，但对于稳定期COPD患者来说，长期服用西药具有较大的不良反应。中医学在治疗慢性病方面具有治病求本、重视整体的独特优势，因此中西医结合治疗稳定期COPD是一种更加安全有效的治疗方案。古籍记载冬虫夏草具有补肺益肾、化痰平喘之功效，现代药理学研究也认为，冬虫夏草能够减轻气道炎症、改善肺功能以及增强免疫力［2］，故本研究选用冬虫夏草的中成药制剂——百令胶囊，探讨其对肺肾气虚型稳定期COPD患者中医证候、病情、气道炎症、免疫功能及肺功能的影响，旨在为中西医结合治疗稳定期COPD提供更多依据。

1 对象与方法

1.1 诊断、纳入与排除标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《慢性阻塞性肺疾病全球倡议2019》诊断稳定期COPD：（1）临床表现为呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰。（2）反复下呼吸道感染和/或有接触该病危险因素史者可以考虑COPD。（3）肺功能：使用支气管扩张剂后，第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）＜70%，FEV1占预计值百分比（FEV1as a percentage of predicted value，FEV1%）降低。（4）依据FEV1%对患者病情进行分级：①轻度：FEV1%≥80%；②中度：50%≤FEV1%＜80%；③重度：30%≤FEV1%＜50%；④极重度：FEV1%＜30%。（5）排除其他已知病因或具有特征病理表现的气流受限疾病［3］。

1.1.2 中医诊断标准 根据《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011版）》［4］以及《中药新药临床研究指导原则：试行》［5］中“肺胀”的诊断及辨证标准：（1）主症：胸部膨满，憋闷如塞，喘息上气，咳嗽痰多；（2）次症：心悸烦躁，面色晦暗，或唇甲紫绀，脘腹胀满，肢体浮肿；（3）舌脉：舌红少苔，脉沉细、细数或弦细。符合主症全部表现、次症表现中至少2项以及舌脉表现，即可诊断肺肾气虚型。

1.1.3 纳入标准 （1）符合COPD的西医诊断标准；（2）年龄40～90岁；（3）处于稳定期，患者咳嗽、咳痰、气促及喘息气急等症状较稳定或轻微；（4）符合肺肾气虚型中医辨证分型标准；（5）同意服用百令胶囊、愿意接受问卷调查与相关检查，并签署知情同意书的患者。

1.1.4 排除标准 （1）既往有哮喘、重叠综合征、慢性感染、寄生虫病等病史者；（2）严重过敏性体质、免疫功能低下或缺陷者；（3）患有严重循环系统疾病、造血系统疾病、肝肾功能损伤或精神疾病者；（4）患有其他疾病导致气流阻塞者，如肺癌、肺栓塞、间质性肺疾病等。

1.2 研究对象 选取2019年10月至2021年10月于山东中医药大学第二附属医院住院的肺肾气虚型稳定期COPD患者80例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和治疗组，各40例。两组性别、年龄、病程及有吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、冠心病史者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经过山东中医药大学第二附属医院医学伦理委员会审核。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.3 治疗方案 对照组：采用常规西医治疗，根据患者病情严重程度、药物敏感性等给予支气管扩张剂、糖皮质激素、化痰药、抗生素以及氧疗等；治疗组：采用常规西医治疗联合百令胶囊（杭州中美华东制药有限公司生产，国药准字Z10910036，规格：0.5 g/粒），口服，2 g/次，3次/d。两组治疗周期均为12周。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候积分 治疗前及治疗12周后采用中医证候量化评分表［6］进行评分，证候包括咳嗽、咳痰、气促、喘息气急。各项证候按照严重程度由无到重分别记为0、2、4、6分，分数越高表示患者的证候越严重。

1.4.2 慢性阻塞性肺疾病评估测试（COPD assessment test，CAT）评分 治疗前及治疗12周后进行CAT评分，CAT共包括8个项目，即咳嗽、咳痰、胸闷、睡眠、精力、情绪6项主观指标和运动耐力、日常运动影响2项耐受力评价指标。患者根据自身情况，对每个项目做出相应评分（0～5分），总分范围为0～40分，得分0～10分者被评定为COPD“轻度影响”，11～20分者为“中度影响”，21～30分者为“严重影响”，31～40分者为“非常严重影响”［7］。

1.4.3 炎性指标 治疗前及治疗12周后采集患者空腹静脉血5 ml×2支，一支采用血液分析仪（吉林省紫宸光电技术有限责任公司生产，ZC-980型）检测白细胞计数（white blood cell，WBC）、嗜酸粒细胞计数（eosinophils，EOS）；另一支采用3 500 r/min离心5 min（离心半径10 cm），取上层血清，采用放射免疫法检测C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT），采用ELISA检测白介素（interleukin，IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

1.4.4 T淋巴细胞亚群 治疗前及治疗12周后采集患者空腹静脉血5 ml，送至济南艾迪康医学检验中心检测CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值。

1.4.5 肺功能指标 治疗前及治疗12周后应用心肺功能测试仪（浙江柯洛德健康科技有限公司生产，Ruichao-STD型）检测FEV1%、FEV1/FVC。

1.4.6 不良反应 患者服药过程中，密切观察并记录出现的不良反应，如有严重不良反应立即中止试验。

1.5 统计学方法 采用SPSS 28.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用（±s）表示，符合正态分布及方差齐性采用两独立样本t检验，否则采用秩和检验，组内治疗前后比较采用配对t检验或配对秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候积分 治疗前，两组咳嗽、咳痰、气促、喘息气急积分及总积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组咳嗽、咳痰、气促、喘息气急积分及总积分分别低于同组治疗前，且治疗组咳嗽、咳痰积分及总积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组气促、喘息气急积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（±s，分）Table 2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（±s，分）Table 2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups before and after treatment

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.05

组别 例数 咳嗽 咳痰 气促 喘息气急 总积分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 3.05±1.20 2.43±1.17a 2.90±1.35 1.95±1.47a 2.95±1.36 1.45±1.11a 2.90±1.19 1.35±1.23a 12.93±2.55 8.38±3.07a治疗组 40 3.25±1.08 1.88±0.91a 2.75±1.33 1.30±1.07a 3.10±1.19 1.55±0.85a 2.70±1.24 1.20±0.99a 12.88±2.17 7.00±2.11a Z值 -0.527 -2.356 -0.579 -2.023 -0.387 -0.591 -0.724 -0.398 -0.560 -2.004 P值 0.598 0.018 0.563 0.043 0.699 0.554 0.469 0.691 0.576 0.045

2.2 CAT评分 治疗前，两组CAT评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CAT评分分别低于同组治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后CAT评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of CAT score between the two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后CAT评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of CAT score between the two groups before and after treatment

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 40 15.8±4.1 15.0±3.3a治疗组 40 16.7±4.3 13.4±3.3a Z值 -0.932 -2.410 P值 0.351 0.016

2.3 炎性指标 治疗前，两组WBC、EOS、CRP、PCT、IL-6、IL-8、TNF-α比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组WBC、EOS、PCT、TNF-α与同组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组WBC、EOS、PCT、TNF-α比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CRP、IL-6、IL-8分别低于同组治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后炎性指标比较（±s）Table 4 Comparison of inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

表4 两组治疗前后炎性指标比较（±s）Table 4 Comparison of inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

注：WBC=白细胞计数，EOS=嗜酸粒细胞计数，CRP=C反应蛋白，PCT=降钙素原，IL=白介素，TNF-α=肿瘤坏死因子α；a表示与同组治疗前比较，P＜0.05

组别 例数 WBC（×109/L） EOS（×109/L） CRP（mg/L） PCT（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 7.74±2.65 7.50±1.39 0.17±0.11 0.18±0.08 20.12±6.93 11.48±3.44a 1.37±0.69 1.29±0.26治疗组 40 8.39±2.98 7.78±1.20 0.15±0.17 0.17±0.05 20.79±6.36 9.15±2.26a 1.35±0.66 1.31±0.38 Z值 -1.102 -1.342 -1.656 -0.072 -0.486 -3.013 -0.125 -1.690 P值 0.271 0.179 0.098 0.942 0.627 0.003 0.900 0.091组别 IL-6（ng/L） IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 20.92±9.74 14.72±5.63a 75.73±16.18 54.30±15.58a 24.38±6.78 22.57±4.90治疗组 21.17±6.67 11.68±4.46a 75.20±17.35 45.75±17.94a 25.43±8.27 23.82±4.97 Z值 -0.428 -2.473 -0.067 -2.267 -0.529 -0.274 P值 0.668 0.013 0.946 0.023 0.597 0.784

2.4 T淋巴细胞亚群 治疗前，两组CD4+T淋巴细胞分数、CD8+T淋巴细胞分数、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组CD4+T淋巴细胞分数高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组CD8+T淋巴细胞分数分别低于同组治疗前，CD4+/CD8+T淋巴细胞比值分别高于同组治疗前，且治疗组CD8+T淋巴细胞分数低于对照组，CD4+T淋巴细胞分数、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后T淋巴细胞亚群比较（±s）Table 5 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment

表5 两组治疗前后T淋巴细胞亚群比较（±s）Table 5 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.05

+ T淋巴细胞比值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 21.20±5.09 22.18±6.67 39.72±9.08 37.47±9.08a 0.59±0.32 0.65±0.34a治疗组 40 20.82±5.39 26.90±6.86a 39.37±8.66 33.17±7.52a 0.58±0.30 0.87±0.37a t值 -0.332 3.113 -0.176 -2.307 -0.159 2.742 P值 0.741 0.003 0.861 0.024 0.874 0.008组别 例数 CD4+ T淋巴细胞分数（%） CD8+ T淋巴细胞分数（%） CD4+/CD8

2.5 肺功能指标 治疗前及治疗后，两组FEV1%、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 两组治疗前后肺功能指标比较（±s，%）Table 6 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups before and after treatment

表6 两组治疗前后肺功能指标比较（±s，%）Table 6 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups before and after treatment

组别 例数 FEV1% FEV1/FVC治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 58.92±16.05 59.36±12.29 60.55±7.50 61.58±4.66治疗组 40 57.28±13.71 60.75±10.20 59.42±6.92 60.72±5.15 Z值 -0.842 -0.732 -0.993 -0.641 P值 0.400 0.464 0.321 0.521

2.6 不良反应 两组均无严重不良反应发生。

3 讨论

目前COPD的发病机制仍不明确，主流学说有炎症损伤、氧化应激反应、蛋白酶活性异常、气道黏液高分泌等。机制不明就难以做到根治，因此目前稳定期COPD的治疗以缓解症状为主，其治疗目标是预防急性发作，减轻并控制临床症状，增强肺功能和纠正血氧不足，避免不良反应以及改善患者预后。现代医学的治疗方案主要分为预防（控烟、注射疫苗）、药物治疗（支气管扩张剂、糖皮质激素、祛痰剂等）及非药物治疗（家庭氧疗、肺康复）等三个方面，这些措施虽然在一定程度上可以改善患者症状，减少急性加重次数，但是长期西药治疗会抑制免疫功能，出现诸多不良反应，存在一定隐患［8］。

中医治疗COPD具有治病求本、重视整体的独特优势，COPD相当于中医学中的“肺胀”，其稳定期病机多为本虚，初期多为肺气亏虚，久病由肺及脾、肾，导致肺脾气虚、肺肾气虚，治法以补虚扶正为主。陶履冰等［9］研究发现，肺复康汤治疗100例稳定期COPD患者的疗效确切，患者咳嗽、咳痰以及憋喘症状均得到改善。李成海等［10］采用益气养阴活血化痰方治疗老年稳定期COPD患者，治疗后其炎性指标得到明显改善。吴海涛等［11］采用三桑活血汤治疗肺肾两虚型稳定期COPD患者，该方以补肾益气、活血化瘀为治疗原则，结果显示，三桑活血汤较常规西医治疗的疗效好，其可有效改善患者临床症状、肺功能以及运动耐力。

百令胶囊的主要成分是发酵的虫草菌粉，《本草备要》《本草纲目拾遗》《药性考》等古代药学专著中均记载了虫草味甘性温，入肺、肾经，具有养阴润肺、健脾益肾、化痰止咳的作用。《中药大辞典》［12］、《中华本草》［13］评论虫草为“治劳嗽隔证诸虚百损之良品”，有“实腠理，保肺气，补肾益精”之功效，主治肺虚咳喘、劳嗽痰血。《慢性阻塞性肺疾病稳定期中医临床实践指南（征求意见稿）》［14］推荐，稳定期COPD患者可以使用百令胶囊辅助治疗。现代药理学研究也明确了虫草的药理作用，发现其活性成分虫草素对免疫细胞有双向调节作用，具备抗炎活性的同时还能促进免疫球蛋白的合成以增强人体免疫力［15-16］，此外虫草还可以减轻气道嗜酸粒细胞浸润，降低气道高反应性，舒张支气管平滑肌［17］。张晓斌等［18］研究发现，虫草可以降低炎性因子活性，对TNF-α、IL-6、IL-8、CXC趋化因子配体10（CXC chemokine ligand-10，CXCL10）等炎性因子的表达有明显抑制作用。多项研究发现，西医常规治疗联合冬虫夏草可以减少COPD急性加重次数，在减轻临床症状、降低炎症相关指标以及改善肺功能等方面优于单纯西医常规治疗［19-21］。邢彬等［22］研究发现，百令胶囊在改善稳定期中重度COPD患者临床症状方面作用欠佳，但其对运动耐力与肺功能的改善效果明显。

本研究采用百令胶囊治疗肺肾气虚型稳定期COPD患者，结果显示，治疗组中医证候积分、CAT评分得到明显改善，且优于对照组，说明百令胶囊可以更有效地改善肺肾气虚型稳定期COPD患者的临床症状；治疗组炎性指标中WBC、EOS、PCT、TNF-α未见降低，可能与稳定期COPD患者气道慢性炎症难以短期内改善有关。稳定期COPD患者的气道炎症以肺泡巨噬细胞、中性粒细胞浸润为主，炎性细胞激活后可释放多种炎性递质（包括IL-6、IL-8等），继而导致肺血管内皮与肺泡上皮损伤，长期的炎性破坏会造成不可逆的气道重构［23-24］。本研究结果显示，治疗后，治疗组IL-6、IL-8明显降低，说明百令胶囊能够有效抑制炎性因子的释放，减轻气道损伤。T淋巴细胞亚群可反映人体的免疫功能，在稳定期COPD患者气道炎症形成过程中具有重要作用［25-26］，T淋巴细胞亚群失衡会加重气道炎症，随之可引起CRP的升高［27］，由此可见，T淋巴细胞亚群与CRP之间可能有一定关联。本研究结果显示，治疗后，治疗组T淋巴细胞亚群明显改善、CRP亦明显下降，验证了上述观点。两组治疗后肺功能指标均未改善，说明稳定期COPD患者气道狭窄不可逆，肺功能难以恢复正常。

综上所述，百令胶囊能够有效减轻肺肾气虚型稳定期COPD患者的中医证候、病情、气道炎症，增强免疫功能，但不能改善肺功能。本研究也有不足之处，如样本量较少且病例来源较为单一，会降低研究结果的可靠性，望以后开展更多大样本量、多中心的研究，以增强临床研究的说服力。

作者贡献：张威进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，采集并统计数据，撰写论文；张威、王珺进行论文的修订；王珺对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。