我院2015～2020 年192 例亚胺培南西司他丁临床应用情况分析

范智彦 聂爱蕊

亚胺培南西司他丁为碳青霉烯类药物,属特殊使用级抗菌药物,适用于多种病原体所致的混合感染,覆盖需氧菌和厌氧菌,决定了其抗菌治疗的广谱性,并且对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)表现出较高的稳定性,因此对多重耐药革兰阴性杆菌——肠杆菌科细菌能够进行有效治疗。目前临床常用为其复方制剂,即亚胺培南500 mg 和西司他丁500 mg。根据全国抗菌药物临床应用监测网数据显示,目前我国碳青霉烯类对革兰阴性杆菌的抗菌活性降低,导致耐药性上升,2019 年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为10.9%,较2018 年上升了0.8 个百分点,虽然各地区的检出率有升有降,表现不一,但是总体耐药率仍然呈缓慢上升趋势［1］。碳青霉烯类一直是本院重点管理品种药物,自2017 年9 月国家卫生健康委员会发布《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3 个技术文件的通知》［2］后,本院开始对碳青霉烯类药物建立专档监管,同时开展此类药物病历的全点评工作,以规范碳青霉烯类药物在临床的应用。现将本院2015～2020 年使用亚胺培南西司他丁的患者作为研究对象,剖析亚胺培南西司他丁在临床上的使用情况,结合对建档之前病历的追溯,进行合理性评价,为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2015 年1 月1 日～2020 年12 月31 日收治的192 例使用注射用亚胺培南西司他丁治疗的出院患者作为研究对象。

1.2 方法 使用医院电子病历系统,收集关于患者的信息：就诊科室、性别、年龄、与感染诊断情况、药物用法用量、是否邀请专家会诊、病程记录有无分析、微生物送检情况等,并录入EXCEL 进行统计分析,数据资料采用百分率(%)表示。根据统计分析结果判定亚胺培南西司他丁使用的合理性。

1.3 观察指标 统计患者临床数据,分析注射用亚胺培南西司他丁临床应用情况、病原学检出情况以及临床应用不合理问题。

1.4 判定标准 《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3 个技术文件的通知》、《抗菌药物临床应用指导原则》2015 版［3］、注射用亚胺培南西司他丁说明书等。

2 结果

2.1 患者基本临床情况 所有患者中以男性为主,占比为59.9%,>60 岁老年人为主,占比65.1%,有的老年患者年龄达91 岁,住院科室以ICU 为主,占比为36.5%,感染性诊断以肺部感染为主,占比53.6%。见表1。

表1 患者基本临床情况(n,%)

2.2 注射用亚胺培南西司他丁临床应用情况 注射用亚胺培南西司他丁应用频次以q.8 h.(51.0%)为主,其次为q.6 h.(39.6%)；应用疗程以3～7 d 应用占比最高,为60.4%；治疗结果有效165 例,占比较高,为85.9%。见表2。

表2 注射用亚胺培南西司他丁临床应用情况(n,%)

2.3 病原学检出情况分析 在病原学检测中,以大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、白色念球菌为主,占比分别为29.2%、14.1%、13.5%。见表3。

表3 病原学检出情况分析(n,%)

2.4 注射用亚胺培南西司他丁临床应用不合理情况分析 注射用亚胺培南西司他丁用量不适宜占临床应用不合理情况的主要原因,占比为31.5%；其次为使用前未送检及未邀请专家会诊,占比分别为29.6%和27.8%。见表4。

表4 注射用亚胺培南西司他丁临床应用不合理情况分析(n,%)

3 讨论

亚胺培南西司他丁是复方制剂,临床常用的组方比例为1︰1,由美国Merck Sharp Dohme公示研制,亚胺培南是一种新型β-内酰胺类抗生素-亚胺硫霉素［4］,是从链霉素培养液中分离出硫霉素经半合成而制取,具有抑制细菌细胞壁合成的能力,可以杀灭绝大部分G+和G-的需氧和厌氧等不同种类的病原菌,如产超广谱β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌,革兰阳性的金黄色葡萄球、粪肠球菌,厌氧菌脆弱拟杆菌等。因此,为更好地剖析亚胺培南西司他丁的临床用药情况,本文选择了本院2015～2020 年收治的192 例使用亚胺培南西司他丁患者作为研究对象,现将相关用药情况进行系统性分析。

有研究发现,亚胺培南经肾脏排泄近70%,人肾脱氢肽酶-I(DHP-I)易使亚胺培南失活,导致亚胺培南在尿液中浓度较低,同时亚胺培南还通过耗竭谷胱甘肽阻断线粒体底物的摄取和呼吸,引起氧化应激和脂质过氧化损伤。西司他丁为特异性酶抑制剂,通过阻断亚胺培南在肾脏内的代谢,从而提高在尿液中的浓度［5］。两者合用效应增强明显,大大的提高了抗菌活性,可以用于多种病原体所致的中、重度感染［6］。有机阴离子转运蛋白(OATs)是位于肾脏近端小管细胞的基底外侧膜上,其主要作用是促进底物从血液进入小管细胞,OATs 介导的毒性代谢产物的积累可引起肾毒性［7,8］。有研究发现,亚胺培南西司他丁是hOAT1 和hOAT3 的底物,OATs 介导的亚胺培南在细胞内积累和肾转运促成了其细胞毒性和肾毒性,西司他丁抑制OATs 减少亚胺培南的肾暴露,从而在体内和体外保护受亚胺培南诱导的肾损伤。

本文研究中,使用科室分布主要以ICU、肿瘤科及呼吸内科为主,占比分别为36.5%、24.5%和12.5%。亚胺培南西司他丁作为一种抗菌谱广的药物,在对急重症患者等的治疗中,可以更好地实现抗炎等效果,对于控制病情的发展具有重要意义。特别是对于慢性阻塞性肺疾病、重症肺炎患者,使用亚胺培南西司他丁的治疗效果显著,对于稳定病情、缓解病情发展有重要作用。为此,在科室分布上,ICU、呼吸内科的分布占比较大,这与亚胺培南西司他丁的用药性质直接相关。

在本文研究中,所有患者中以男性为主,占比为59.9%,>60 岁老年人为主,占比65.1%。这主要是因为：①男性抗菌性用药占比较大,特别是亚胺培南西司他丁在男性抗感染治疗中有较广泛应用；②由于中老年患者伴随有多种疾病,特别是肺炎、感染方面的疾病,导致亚胺培南西司他丁的使用率提高,明显高于中青年群体；③从感染诊断来看,主要以肺部感染为主,占比53.6%,很大部分男性患者有吸烟史,肺部感染方面的基本发生率明显高于女性。此外,感染性休克、脓毒血症等的发生率也较高,该疾病的发生群体以老年为主,这也是60 岁以上老年患者亚胺培南西司他丁使用率较高的原因。

有研究在报道中指出,65 岁以上患者使用亚胺培南西司他丁治疗中,未康复率达33.3%。这与老年患者免疫低有关。因免疫力低下老年人治疗方案复杂,用药品种多更易诱导细菌耐药性,在很大程度上影响老年患者的治疗效果。此外,随着患者用药时间的推移,耐药菌株出现变迁,这对于免疫力低下且患有多种基础疾病的老年患者而言,不可忽视在使用亚胺培南西司他丁治疗过程中很快出现病原体抵抗的问题。因此,临床医师要特别关注使用亚胺培南西司他丁进行治疗的老年患者,注重不同用药群体的特点,从而开展科学有效的药物治疗,真正体现用药个体化。

尽管亚胺培南西司他丁的耐受性较好,但是不良反应仍是临床应用中不可忽视的问题,除神经系统(如癫痫发作)和消化系统(如恶心、腹泻等)外,肾脏损伤也是亚胺培南西司他丁常见的不良反应,包括肌酐升高、尿液变色及少尿或无尿等［9］。本次点评中,用量问题占不合理问题的主要原因,分析原因是由于个别临床医师在开具药物时未根据患者的肌酐情况及时调整用量。某患者因肺部感染入住ICU,用药前肌酐为295.2 μmol/L,计算该患者肌酐清除率应为15.22 ml/min,根据说明书,该患者应为250 mg/次,q.12 h.给药；医嘱给予1 g,q.6 h.用药方式,导致患者在用药第2、3 天肌酐水平持续上升。Cannella 等［10］的研究显示,给予肾保护剂西司他丁并不能完全消除亚胺培南的肾毒性。

事实上,有研究报道亚胺培南西司他丁导致血肌酐及尿素升高的发生率低于1%［11］,这可能与实际情况有差距,因为患者肾前氮质血症或肾功受损的因素通常已经存在。因此临床医师在应用亚胺培南西司他丁时应考虑患者肌酐水平开具药物用量［12］。在亚胺培南西司他丁的应用过程中,如何更好地基于患者个体情况,科学实施有效用药治疗,更好地控制不良反应发生,提高亚胺培南西司他丁用药治疗效果。

本文在对患者病原学的检测中发现,以大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、白色念球菌为主,占比分别为29.2%、14.1%、13.5%。对于重症患者,在用药治疗中更强调抗菌治疗的广谱性,能够实现多病原的有效控制。为此,碳青霉烯类抗菌药物使用广泛,能够实现有效耐酶治疗,对产超广谱β 内酰胺酶较为稳定［13,14］。为此,医师在临床用药治疗的过程中,应从病原学角度,更好地建立个性化治疗方案,有目的性开展治疗。特别是对于一些患者的降钙素及血象较低的情况,可以选择莫西沙星联合头孢哌酮舒坦治疗；对于常见的急性肠炎等疾病,则以头孢类药物便可实现有效治疗［15,16］。而对于一些诸如软组织感染患者,并非以亚胺培南西司他丁为首选。也就是说,为更好地优化抗感染治疗方案,一方面要各科室要注重病原菌检验工作,通过对于病原菌分布、特点等的准确分析,可以更好地为抗感染治疗提供科学依据；另一方面,医院应重视细菌培养,在准确的药理特性等的分析中,不断地优化抗感染治疗方案,对于进一步降低不良发生率及耐药性均具有十分重要的意义［17,18］。

通过此次点评,虽然本院亚胺培南西司他丁使用情况较前有所好转,微生物送检率符合《抗菌药物临床应用指导厅(2015 版)》>80%的规定,但是微生物送检的意识仍需加强［19,20］。同时部分医师在病程中未能详细记录药物应用的临床指征。因此,在下一步的工作中,作为一名药师不仅要保持自觉学习的能力,持续提高专业知识水平,还要坚持到临床参与患者的药物治疗工作,增强实践能力。结合当前国家对抗菌药物常态化的管理方案,与临床医师通过培训或交流的方式进行多沟通,逐步提高临床医师合理使用碳青酶烯类药物的水平,延缓耐药的发生。