基于比率低频振幅的甲状腺功能亢进症患者脑功能研究

武肖然，王晓岳，耿艺博，张红星，2，张海三*

甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢），主要由血液循环中甲状腺激素过量所致，是临床常见的内分泌性疾病。既往研究发现，甲亢年患病率约为0.7%［1］。甲亢患者除有心悸、多汗、消瘦等躯体症状外，常合并心理障碍，出现抑郁、焦虑、恐怖、人际关系敏感等负面情绪［2］，而负性情绪又可导致甲亢病情的恶化和复发，形成恶性循环［3］。流行病学研究发现，在抑郁症患者中，甲亢发病率约为5.2%，且甲状腺功能障碍会增加精神分裂症、阿尔兹海默病等精神疾病患病风险［4-5］。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）是指静息状态下应用血氧水平依赖（BOLD）脑功能成像检测相关脑区功能激活的成像技术，可用于研究大脑局部的皮质活动及其代谢状态［6］。比率低频振幅（fractional amplitude of lowfrequency fluctuations，fALFF）方法作为rs-fMRI常见的分析方法之一，常用于检测局部脑区自发神经活动，近些年在心身疾病脑功能研究中被广泛应用［7-8］。本研究采用fALFF方法分析甲亢患者脑自发活动的变化，探究甲亢患者脑损害的神经影像学特征。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2014年12月至2016年6月在新乡市中心医院门诊拟行131I治疗的甲亢患者25例纳入甲亢组，纳入标准：（1）符合甲亢的相关诊断标准［9］，参照2011版美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）/美国临床内分泌医师学会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）《甲亢和其他病因甲状腺毒症诊治指南》解读；（2）性别不限，年龄18～45岁；（3）右利手；（4）能完成本课题全部内容。选取医院和临近社区招募的健康志愿者28例纳入对照组，纳入标准：（1）甲状腺激素均在参考范围内：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）为3.67～7.10 pmol/L，游离甲状腺素（FT4）为7.5～21.2 pmol/L，促甲状腺激素（TSH）为 0.34～5.60 μU/ml；（2）性别不限，年龄18～45岁；（3）右利手；（4）性别、年龄、受教育程度均与甲亢组相匹配。排除标准：（1）有重大躯体疾病者；（2）有精神疾病病史者；（3）有神经器质性疾病者；（4）有精神活性物质依赖或病史者；（5）一级亲属有精神病或神经系统疾病家族史者；（6）有磁共振成像（MRI）检查禁忌证者；（7）不配合检查的患者。本研究已获得新乡医学院第二附属医院医学伦理委员会审核批准〔XYEFYLL-（科研）-2013-01〕，研究对象及家属均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 收集研究对象的一般资料，包括年龄、性别、受教育程度及甲状腺功能3项（FT3、FT4、TSH）。

1.2.2 心理健康状况评估 由专业的精神科医生使用症状自评量表（Symptom Checklist 90，SCL-90）对研究对象的心理健康状况进行评估［10］，该量表包括90个条目，共9个分量表，即躯体化、强迫症状、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖、偏执和精神病性。每个条目均采用1～5级评分：“没有”自觉无该项问题，计1分；“很轻”自觉有该项症状，但对被试并无实际影响，或者影响轻微，计2分；“中度”自觉有该项症状，对被试有一定影响，计3分；“偏重”自觉有该项症状，对被试有相当程度的影响，计4分；“严重”自觉该症状的频度和强度均十分严重，对被试的影响严重，计5分。得分越高表明研究对象心理健康状况越差。该量表具有容量大、反映症状丰富、较准确刻画被试的自觉症状等特点，对临床上各种精神病患者的判断具有较高敏感性，常被用于群体心理问题筛查［10］。

1.2.3 磁共振扫描 应用新乡医学院第二附属医院影像科3.0 T西门子磁共振系统及配套16通道头部专用线圈行图像采集。要求研究对象仰卧，应用泡沫垫减少其头部运动、耳塞减少扫描仪噪声，并告知其在扫描过程中要保持闭眼清醒状态。首先行常规T1WI和T2WI扫描，排除颅脑结构异常，然后行静息态功能扫描，采集参数设计如下：层数33、层厚4 mm、层间隔0.8 mm、矩阵64×64、重复时间2 000 ms、回波时间30 ms、翻转角度90°、视野220 mm×220 mm、平面分辨率3.75×3.75、扫描时间8 min。

1.2.4 数据处理 使用DPABI软件包V3.1进行数据处理：将原始图像转换为NIfTI格式，常规舍弃前10个时间点的图像，对剩余图像进行时间校正、头动校正、空间标准化（选用EPI模板），并使用4 mm的平滑核进行高斯平滑。采用REST软件对图像进行带通滤波（0.01 Hz＜f＜0.08 Hz）、消除线性趋势。使用线性回归方法将24个头动参数（FD）、白质信号及脑脊液信号作为协变量去除。剔除头动平移大于2 mm或旋转角度大于2°的研究对象。

1.2.5 fALFF分析 通过傅里叶转换将时间序列信息转换为频域信息得到频域功率谱，功率谱求平方根后，获得低频振幅（ALFF）。设定频段（0.01～0.08 Hz）ALFF值除以整个频段ALFF值得到fALFF。最后，将每个体素的fALFF值除以全脑信号幅值的均值，得到平均比率低频振幅（mfALFF）空间图。采用DPABI软件包进行双样本t检验，比较两组研究对象的全脑fALFF值，得到甲亢组异常（与对照组相比）的脑区，并在标准的蒙特利尔神经研究所（MNI）坐标轴上定位有统计学意义的脑区。MNI根据152名年轻成人的高空间分辨率脑MRI数据，构建MNI-152脑图谱，目前已成为应用最为广泛的脑模板，其中X代表左右维度，Y代表前后维度，Z代表上下维度。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。应用DPABI软件进行fALFF分析，以年龄、性别、受教育程度、FD为协变量，采用独立样本t检验分析两组间mfALFF差异，使用GRF校正，采用单个体素水平P＜0.001，簇体素数fALFF＞18个进行校正，簇水平P＜0.05为差异有统计学意义的区域。对甲亢组异常脑区的mfALFF值分别与FT3、FT4、TSH和SCL-90量表各分量表平均分进行Pearson相关分析。

2 结果

2.1 一般资料 甲亢组与对照组年龄、性别、受教育程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；甲亢组FT3、FT4水平高于对照组，TSH水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 甲亢组与对照组一般资料比较Table 1 Comparison of demographic data of subjects between hyperthyroidism group and control group

2.2 心理健康状况评估 甲亢组与对照组SCL-90躯体化、强迫症状、人际关系敏感、抑郁、恐怖、偏执、精神病性评分及总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；甲亢组SCL-90焦虑、敌对评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 甲亢组与对照组SCL-90评分比较〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of the total and factor scores of the SCL-90 between hyperthyroidism group and control group

2.3 组间fALFF差异分析 在静息状态下与对照组相比，甲亢组右侧小脑蚓部7区、双侧丘脑的mfALFF值升高，左侧小脑Crus1区、左侧眶部额中回、左侧额下回的mfALFF值降低，差异有统计学意义（GRF校正，体素水平P＜0.001，簇水平P＜0.05），见图1（彩图请扫描正文首页二维码）、表3。

表3 甲亢组与对照组mfALFF差异脑区Table 3 Differences in mfALFF values in brain regions between hyperthyroidism group and control group

图1 甲亢患者大脑皮质mfALFF异常区域图Figure 1 Results of mfALFF abnormalities in cerebral cortex in hyperthyroidism patients

2.4 临床相关性分析 Pearson相关分析结果显示，与对照组相比，甲亢组右侧小脑蚓部7区的mfALFF值与SCL-90焦虑（r=-0.419，P=0.037）、敌对（r=-0.402，P=0.046）评分呈负相关，见图2～3。

图2 小脑蚓部mfALFF值与SCL-90焦虑评分相关性Figure 2 Correlation between mfALFF value of cerebellum vermis and anxiety factor

图3 小脑蚓部mfALFF值与SCL-90敌对评分相关性Figure 3 Correlation between mfALFF value and anger-hostility factor in cerebellar vermis

3 讨论

ALFF是一种通过计算低频范围（0.01～0.08 Hz）内功率谱平方根来研究局部脑自发活动改变的方法［11］，在神经影像学研究中得到了广泛的应用。相较于ALFF方法，fALFF可有效抑制噪声、脑脊液等非特异性信号成分，显著提高局部脑区自发神经活动的灵敏度和特异度，研究结果更可靠［12］。本研究以拟行131I治疗的典型甲亢患者为研究对象，通过分析静息态脑功能fALFF值的改变，探究甲亢患者脑自发活动的变化，以期为甲亢脑损害提供客观影像学依据。

本研究发现，与对照组相比，甲亢组心理健康状况不佳，存在焦虑、敌对负性情绪，与既往研究结果一致［2］。动物实验表明，甲亢可导致大鼠脑内5-羟色胺、多巴胺等单胺类神经递质水平显著升高，这与焦虑样行为的增加有关［13］。一般来说，甲状腺激素的生理作用大致可分为两部分：调节生长发育和调节新陈代谢。甲状腺激素的代谢作用与活性氧（ROS）产生和氧化应激相关。过量甲状腺激素分泌可扰乱线粒体的基础代谢，改变线粒体的呼吸速率，从而调节ROS的产生，损害神经传递［14］；氧化应激的失衡会对神经元造成损害［13］。

本研究结果显示，与对照组相比，甲亢组右侧小脑蚓部7区的mfALFF值升高，左侧小脑后叶的mfALFF值降低，提示小脑局部脑自发活动异常。同时，甲亢组右侧小脑蚓部7区的mfALFF值与SCL-90焦虑、敌对评分呈负相关。修雁［15］证实右侧小脑蚓部局部血流量减低。GÖBEL等［16］认为短期甲亢可引发小脑后叶灰质体积增加，从而引发运动及工作记忆异常，本研究结果与之一致。近些年研究表明，小脑同时参与情绪、认知及情感的调节［17-19］。小脑作为甲状腺激素在脑内的公认靶点之一［20］，甲状腺激素可通过其受体影响小脑浦肯野细胞的形态发育以及小脑颗粒细胞的增殖［21］。在一项动物实验中，UMEZU等［22］发现甲状腺激素参与多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质的降解。小脑及其相关皮质受多巴胺和去甲肾上腺素支配［23］，单胺类激素反应代谢物的增多可诱导氧化应激，导致局部脑组织损伤［13］。以上可能是甲亢患者脑功能损伤的神经病理学基础。小脑的损伤，尤其是小脑后叶和小脑蚓部的病变可致“小脑认知情感综合征”，可表现为情绪情感障碍［24］。临床研究发现，小脑蚓部损伤患者焦虑、攻击行为有所增加［25］。小脑与大脑部分脑区在焦虑情绪产生中起协同作用。正电子发射计算机断层显像（PET）研究发现，焦虑症患者小脑、丘脑、腹侧纹状体等脑区神经代谢率明显增高［26］。因此，小脑在调节情绪行为的整合网络中发挥着重要作用，而小脑蚓部可能与焦虑、敌对等负性情绪的表达有关，与既往研究结果一致［27-28］。

本研究结果显示，与对照组相比，甲亢组双侧丘脑mfALFF值升高。一方面，甲状腺激素可影响丘脑皮质的正常发育［29］；另一方面，甲状腺激素可致丘脑局部多巴胺及5-羟色胺水平显著增加，并可致丘脑局部单胺氧化酶活性增高，多巴胺代谢产生的反应物可加剧甲亢引起的氧化应激，并导致DNA损伤，表现出严重的组织损伤［13］。浦肯野细胞作为小脑的主要输出细胞，其退化和丢失会导致小脑深部核的去抑制，继而引起丘脑及大脑皮质过度兴奋［30］，从而可以解释甲亢患者所出现的双侧丘脑自发活动增强。

本研究结果显示，与对照组相比，甲亢组左侧眶部额中回、左侧额下回mfALFF值降低。既往神经影像学研究发现甲亢患者额叶局部存在脑功能的异常。张利红［31］应用局部一致性（ReHo）方法研究甲亢患者脑自发活动发现，甲亢患者额中回、眶额叶ReHo值减低，本研究结果与之相似。有研究表明，甲亢可导致额叶局部葡萄糖代谢降低［32］。磁共振波谱研究显示，甲亢患者前额叶皮质局部胆碱/肌酸水平显著下降，N-乙酰天冬氨酸/肌酸升高［33］。这可能是甲亢患者额叶局部脑自发活动异常的神经病理机制。此外，张利红［31］发现在不同焦虑程度的分组中，ReHo值存在显著差异，表明脑自发活动异常与焦虑情绪相关。然而，在本研究中额叶局部异常的脑自发活动与负性情绪之间未发现明显的相关性，未来将加大样本量进一步考证。

综上所述，本研究发现甲亢患者心理健康状况较差，出现焦虑、敌对心理症状。右侧小脑蚓部脑自发活动异常可能是甲亢患者脑损害的重要影像学标志。本研究同样也存在不足之处：首先，样本量相对较小，增加样本量有利于提高甲亢患者心理、情绪评测的准确度以及本研究的可信度；其次，本研究为横断面研究，结合既往研究发现约一半以上的甲亢患者需要配合心理治疗，而心理治疗后脑功能的改变是否可逆有待进一步研究。

作者贡献：武肖然负责研究实施、数据统计分析、结果分析与解释、论文撰写及修订；王晓岳、耿艺博负责数据收集、整理及预处理；张红星负责实验设计、研究指导、研究的实施与可行性分析；张海三负责论文修订、质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。