肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂治疗新型冠状病毒肺炎合并高血压患者有效性与安全性的Meta分析

贾冬霞，彭君臣，刘思泰，李兰，郑航，侯良平，杨献正，黄强培，高超

COVID-19合并心血管系统疾病（如高血压、冠心病）及糖尿病等会显著增加患者的死亡率［1-2］。临床研究发现高血压是COVID-19最常见的合并症，且严重影响预后［3］。血管紧张素Ⅱ通过促进炎性反应、血管纤维化及血管收缩等导致高血压的发生。血管紧张素转化酶2（ACE2）可转化血管紧张素发挥心血管保护作用，同时也是新型冠状病毒（SARS-CoV-2）进入宿主的受体［4］。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）等是重要的抗高血压药。有研究报道ACEI、ARB可能通过上调ACE2表达，增加COVID-19患者的发病率及病死率［5］；也有研究报道RAASi可以降低COVID-19患者的病死率。目前RAASi在COVID-19合并高血压患者中的治疗效果存在争议，给临床诊治带来了困扰。本研究旨在通过循证医学的方法明确RAASi在COVID-19合并高血压患者中治疗的有效性与安全性，为COVID-19合并高血压的临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library及中国知网（CNKI）。以“新型冠状病毒肺炎”“高血压”“血管紧张素醛固酮系统”“血管紧张素转换酶”“血管紧张素受体抑制剂”为中文检索词，以“COVID-19”“SARSCoV-2”“Hypertension”“Angiotensin converting enzyme”“Angiotensin receptor blocker”“RAAS”为英文检索词。检索时间为建库至2022年1月，同时手工检索纳入文献的参考文献。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：病例对照研究，无语种限制。（2）研究对象：COVID-19合并高血压患者。（3）干预措施：RAASi治疗组给予ACEI或ARB治疗，非RAASi治疗组未给予RAASi治疗。（4）结局指标：总体死亡率、危重症发生率、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发生率、心肌损伤发生率、肾损伤发生率。排除标准：（1）综述性文献；（2）无法获取全文及数据不完整或数据不可转换的文献；（3）该研究不是主要研究；（4）重复发表的文献。

1.3 文献筛选与资料提取 剔除重复文献后，2名研究者分别独立按照纳入与排除标准阅读文题和摘要进行初筛，再进一步阅读全文对纳入的文献进行评价，按照设计好的资料提取表提取文献的一般资料，包括第一作者、发表年份、国家、研究类型、样本量、年龄、性别、干预措施、对照措施、主要结局指标等。筛选与提取过程中如遇分歧，由第3名研究者介入讨论达成一致。

1.4 文献质量评价 纳入文献参照纽卡斯尔渥太华量表（NOS，适用于评价病例对照研究和队列研究）对研究的人群选择、可比性、暴露或结果进行评价。NOS对文献质量的评价采用半量化原则，满分为9分，得分7分及以上为高质量研究。依据Cochrane手册5.3对纳入文献进行偏倚风险评价，包括研究人群选择是否合理（病例确定是否恰当、病例是否具有代表性、对照的选择是否科学）、组间可比性问题、暴露因素的测量是否正确等。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料以比值比（OR）为效应指标，效应量均给出其点估计和95%可信区间（CI）。采用χ2检验的P值及I2分析研究间异质性，当P＞0.1，I2＜50%时，无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.1，I2≥50%时，有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；并根据可能存在的因素进行亚组分析，如果异质性较大，只进行描述性分析，文献偏倚采用漏斗图分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 检索数据库获得文献723篇，通过其他途径获得2篇，初检共获得文献725篇，查重后得到文献178篇，阅读文题和摘要剔除文献153篇，进一步阅读全文剔除与高血压无关、综述文献、数据不全、尚在进行研究的文献9篇，最终纳入文献17篇［6-22］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 纳入文献的一般情况和质量评价 17篇文献［6-22］共纳入5 689例COVID-19合并高血压患者，其中2 168例接受了RAASi治疗，3 521例未接受RAASi治疗。对纳入的17篇文献［6-22］按照观察性研究的文献质量评价量表NOS进行评估，NOS评分基本为7～9分，均为高质量文献。具体见表1。

表1 纳入文献的一般情况Table 1 Characteristics of included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总体死亡率 14篇文献［6-15、17-18、21-22］评价了RAASi对COVID-19合并高血压患者总体死亡率的影响，各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析结果显示，RAASi治疗组患者总体死亡率低于非RAASi治疗组，差异有统计学意义〔OR=0.54，95%CI（0.41，0.72），P＜0.000 1〕，见图2。

图2 RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者总体死亡率比较的森林图Figure 2 Forest plot comparing mortality between RAASi and Non-RAASi group

2.3.2 危重症发生率12篇文献［6-10、12-14、18、20-22］评价了RAASi对COVID-19合并高血压患者危重症发生率的影响，各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析结果显示，RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者危重症发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.92，95%CI（0.79，1.08），P=0.30〕，见图3。

图3 RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者危重症发生率比较森林图Figure 3 Forest plot comparing severity between RAASi and Non-RAASi group

2.3.3 ARDS发生率5篇文献［6、9-10、13、22］评价了RAASi对COVID-19合并高血压患者ARDS发生率的影响，各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析结果显示，RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者ARDS发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.81，95%CI（0.57，1.13），P=0.22〕，见图4。

图4 RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者ARDS发生率比较森林图Figure 4 Forest plot comparing ARDS between RAASi and Non-RAASi group

2.3.4 心肌损伤发生率 11 篇文献［6、9-14、18-19、21-22］评价了RAASi对COVID-19合并高血压患者心肌损伤发生率的影响，各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析结果显示，RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者心肌损伤发生率比较，差异无统计学意义〔OR=1.03，95%CI（0.83，1.27），P=0.82〕，见图5。

图5 RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者心肌损伤发生率比较森林图Figure 5 Forest plot comparing cardiac injury between RAASi and Non-RAASi group

2.3.5 肾损伤发生率 8 篇文献［6、9-14、22］评价了 RAASi对COVID-19合并高血压患者肾损伤发生率的影响，各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析结果显示，RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者肾损伤发生率比较，差异无统计学意义〔OR=1.13，95%CI（0.78，1.66），P=0.52〕，见图6。

图6 RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者肾脏损伤发生率比较森林图Figure 6 Forest plot comparing kidney injury between RAASi and Non-RAASi group

2.4 发表偏倚评价及敏感性分析 对纳入文献大于10篇的指标（总体死亡率、危重症发生率、心肌损伤发生率）进行漏斗图分析，结果均为倒置对称的漏斗图（图7～9），表明无明显发表偏倚。纳入文献部分研究权重较高，但对各项结果进行敏感性分析，重新合并数据，结果并未发生改变。改为随机效应模型，结果也未发生改变，表明结果稳定性较好。

图7 RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者总体死亡率比较纳入文献的漏斗图Figure 7 Funnel plot of literature included in the mortality comparing between RAASi and Non-RAASi group

图8 RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者危重症发生率比较纳入文献的漏斗图Figure 8 Funnel plot of literature included in the severity comparing between RAASi and Non-RAASi group

图9 RAASi治疗组与非RAASi治疗组患者心肌损伤发生率比较纳入文献的漏斗图Figure 9 Funnel plot of literature included in the cardiac injury comparing between RAASi and Non-RAASi group

3 讨论

COVID-19的全球流行严重影响了人类社会的生产生活，以及疾病防治及经济发展。导致COVID-19预后较差的危险因素包括高龄、糖尿病及高血压等［23］。研究发现高血压增加COVID-19的死亡率，并促进COVID-19 患者发生 ARDS［24］。因此对 COVID-19 合并高血压的患者，科学规范的降压治疗至关重要。血管紧张素Ⅱ通过介导炎性反应促进COVID-19患者发生ARDS。RAASi可以抑制血管紧张素Ⅱ的产生，是临床上广泛应用的降压药，但RAASi是否可以改善COVID-19合并高血压患者的预后尚不明确，本研究通过循证的方法为RAASi在COVID-19合并高血压患者中的临床诊治提供参考。

ACE2可以将血管紧张素Ⅱ转换并发挥抗高血压的作用，同时ACE2也是新型冠状病毒进入机体的主要受体。ACE2主要表达于心肌与肺组织，临床研究也证实COVID-19可导致心肌损伤［25］。既往研究表明RAASi可上调ACE2的表达，阻滞心肌与肺组织ACE2的降解。ACE2水平增加可能导致SARS-CoV-2病毒载量升高，并使COVID-19患者病情严重程度及死亡率增加。基于以上研究，临床实践中COVID-19合并高血压患者应用RAASi可能会增加死亡率。但是也有研究持不同观点，认为RAASi可能诱导ACE2水平升高与炎性反应的负反馈调节［26］。

目前已发表的临床研究结论也不一致，有研究发现COVID-19合并高血压患者中应用ARB类药可以降低死亡率［27］。本研究关于RAASi治疗COVID-19合并高血压患者死亡率的分析共纳入14项研究，其中RAASi治疗组82例，非RAASi治疗组253例，Meta分析显示RAASi治疗组COVID-19合并高血压患者总体死亡率低于非RAASi治疗组〔OR=0.54，95%CI（0.41，0.72），P＜0.000 1〕。有研究认为RAASi与COVID-19预后无相关性［28］，本研究关于RAASi治疗COVID-19合并高血压患者危重症发生率的分析共纳入12项研究，其中RAASi治疗组435例，非RAASi治疗组516例，Meta分析显示RAASi治疗组COVID-19合并高血压患者危重症发生率与非RAASi治疗组无差异〔OR=0.92，95%CI（0.79，1.08），P=0.30〕，本研究与既往研究结论一致。当SARS-CoV-2与ACE2受体结合后，ACE2的表达水平降低，RAS系统激活，进而导致严重的肺炎。研究报道3%～20%的COVID-19患者发生ARDS，应用RAASi可能会降低COVID-19患者ARDS的发生率［29］。本研究关于RAASi治疗COVID-19合并高血压患者ARDS发生率的分析共纳入5项研究，其中RAASi治疗组81例，非RAASi治疗组130例，Meta分析显示 ARDS发生率〔OR=0.81，95%CI（0.57，1.13），P=0.22〕，因纳入研究较少，后续尚需临床进一步的观察及对比研究。COVID-19可导致心肌的急慢性炎症并可能造成心脏的损伤，本研究关于RAASi治疗COVID-19合并高血压患者心肌损伤发生率的分析共纳入11项研究，其中RAASi治疗组204例，非RAASi治疗组404例，Meta分析显示心肌损伤发生率〔OR=1.03，95%CI（0.83，1.27），P=0.82〕两组间无差异。一项队列研究发现COVID-19患者约47.5%发生肾损伤，本研究关于RAASi治疗COVID-19合并高血压患者肾损伤发生率的分析共纳入8项研究，其中RAASi治疗组52例，非RAASi治疗组83例，Meta分析显示两组肾损伤发生率〔OR=1.13，95%CI（0.78，1.66），P=0.52〕比较，差异均无统计学意义。本研究显示心肌损伤及肾损伤的发生率无统计学差异，可能是由于本研究为观察性研究，且纳入研究样本较少，因此后续尚需大样本的RCT研究进一步探究证实。

综上所述，RAASi治疗COVID-19合并高血压患者可降低总体死亡率，且不增加COVID-19合并高血压患者危重症、ARDS、心肌损伤及肾脏损伤发生率，具有较好的疗效和安全性。本研究局限性：首先，本荟萃分析是基于已发表的观察性研究，一些正在进行的、尚未发表的大规模研究未包括在内。其次，本研究中纳入的文献虽有来自美国、意大利、土耳其等的研究，但大部分来自国内研究，因此人群以亚洲人为主，后续研究还需进一步关注更多其他国家和地区的人群研究。最后，本研究的结论尚需更多临床研究的验证。

作者贡献：贾冬霞提出研究思路，设计研究方案，负责研究命题的提出、设计、实施，包括进行试验或调查、调查对象的选取、样本的采集、指标化验与检测等，负责论文起草、最终版本修订，对论文负责；彭君臣、刘思泰、李兰、郑航、侯良平、杨献正、黄强培、高超负责数据的收集、采集、清洗和统计学分析等。

本文无利益冲突。