原发性输尿管小细胞神经内分泌癌一例报告

王晨阳 刘沙沙 张源源 冯福东 谭颖慧 侯四川 邱志磊

病人，男，95岁，2021年3月因“血尿半月余”入我院。病人入院前半月出现无痛性血尿，为全程肉眼血尿，伴有左腰部胀痛，于外院就诊，CT提示：左侧输尿管盆段软组织密度影，左肾积水。病人为进一步治疗转入我院。既往史：“高血压”病史10年，无吸烟、饮酒嗜好，无家族遗传病史。入院体格检查：左侧腰部压痛，无其他阳性体征。血肌酐：211.46 μmol/L。尿常规：红细胞3+，尿蛋白1+，白细胞433.9/μl。胸部CT：双肺条片状高密度影，炎性病变可能，心脏增大，心包积液，双侧胸腔积液。泌尿系彩超：左肾积水，肾盂宽约2.1 cm，左输尿管近端扩张并中上端约2.5 cm×1 cm高回声占位，占位可见血流信号。我院泌尿系CT：左肾饱满，右肾体积小，肾实质内未见明显异常密度影。左肾窦区见小结节状高密度影，左侧肾盂扩张，左侧输尿管中段见结节状软组织密度影，CT值约35 HU，近端输尿管扩张。肾周筋膜未见增厚。腹膜后及盆腔内未见明显肿大淋巴结。见图1。术前诊断：左侧输尿管肿瘤可能。术前讨论：病人高龄、肾功能不全、心肺功能差，且病人及家属拒绝根治性手术，故选择行膀胱镜检查+左侧输尿管肿瘤切除术+输尿管吻合术。术中膀胱内小室、小梁变化明显，未见明显结石及新生物，双侧输尿管开口正常，未见喷血。于左侧髂前上棘的内侧上方大约3 cm处取斜向下刀口，于左腰大肌旁找到输尿管肿瘤段，长度约2 cm，分别向上、向下游离输尿管，距肿瘤边缘约0.5 cm的位置完整切除输尿管肿瘤，用4-0可吸收线间断缝合左输尿管，留置F5输尿管D-J管。病理报告：灰白不整组织一件。肿瘤的大小约为2.8 cm×2 cm×1 cm，癌组织侵达输尿管外膜下层，未发现脉管侵犯，未发现神经侵犯，周围尿路上皮呈重度异型增生，手术切缘未见癌组织累及。免疫组化：SYN(-)，CgA(+)，NSE(-)，CD56(+)，Vimentin(-)，CK(+)，CK7(局部+)， Ki67(80%+)，GATA3(-)，p63(-)，p53(错义突变，80%+)。见图2。考虑诊断为原发性输尿管小细胞神经内分泌癌(pT3N0M0)(small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC)。术后建议病人行吉西他滨+顺铂(GC)方案化疗，病人及家属拒绝并出院。术后随访6个月，病人因肿瘤复发转移引起多器官功能衰竭死亡。

A.CT见左侧输尿管中段见结节状密度影，CT平均值约为35HU；B.CT见左肾饱满，右肾体积小，左肾盂扩张图1 影像学检查

A.HE染色可见片状的低分化小细胞，呈梭形或圆形(HE×200)；B.免疫组化染色检查CgA阳性；C.免疫组化染色检查CD56阳性图2 SCNECU病理图片

讨论SCNEC主要出现在肺，也发生于尿路上皮，输尿管SCNEC是其的一个亚群，分化较差，原发于输尿管是极其少见的[1]。据统计已报道的原发性输尿管SCNEC全球只有41例，其中23例的首发症状是无痛性肉眼血尿，平均年龄为67岁，且男性略多于女性[2]。本病确诊时多已处于晚期，中位生存期为17个月，1年的生存率为51%[3]。吸烟是其主要危险因素，56%的病人有吸烟史[2]。本病的机制尚无定论，一种说法是来自泌尿生殖系统的多潜能上皮细胞，另一种说法是来自胚胎生长过程中的神经嵴起源的泌尿系统内源性神经内分泌细胞[4]。有研究表明，P53基因的突变、染色体10q、4q、5q和13q的缺失及8p、5p、6p和13p的增加等与输尿管SCNEC的发生有关[5]。本例病人P53错义突变，阳性率为80%。

输尿管SCNEC的临床表现及其影像学结果相对其他类型的输尿管肿瘤无明显特异性，病理检测是诊断输尿管SCNEC的主要方法。要与低分化的尿路上皮癌、尤因肉瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴上皮瘤样癌和浆细胞样癌等疾病鉴别[6]。免疫组化检测神经内分泌标志物有助于输尿管SCNEC的诊断，如NSE、CgA、SYN及CD56等[7]。这几种标志物中，NSE及CD56敏感性高但特异性低，在诊断输尿管SCNEC时已渐渐不再使用NSE；CD56不能用来独自诊断SCNEC，但其如果不表达则可以将SCNEC除外；推荐在诊断输尿管SCNEC时首先使用SYN，协同CgA和CD56[7]。本例病人SYN为阴性，但CgA和CD56为阳性，遂诊断为输尿管SCNEC。由于本病极为罕见，当前还没有明确的临床指南推荐，基于肺SCNEC与本病的组织相似性，手术联合放疗及化疗是过往常用的治疗方式[8]。Ismaili等[9]并不同意这种类似于小细胞肺癌的治疗方式，他认为治疗应该以疾病的解剖部位为指导。目前，对于有手术指征的病人，特别是因肿瘤梗阻造成肾积水或肾功能受损的病人，手术切除及辅助化疗是主要的治疗方案。Ahsaini等[10]应用异环磷酰胺及顺铂的新辅助化疗方案成功治疗膀胱SCNEC。本例报告因病人高龄、肾功能不全，患侧肾因梗阻造成肾积水，因此行姑息性的输尿管肿瘤切除术，术后建议病人行基因检测及辅助治疗。研究报道，络氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼及抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤(Bcl-2)抑制剂APG-1252等靶向治疗药物在肺SCNEC的临床应用中获得了不错的成效[11]。输尿管SCNEC的新辅助化疗及靶向治疗尚无明确的文献报道，本报告为该病的治疗提供了更多的临床资料，未来发展更多元化的联合治疗方案，还要更多的研究和样本去支持。此外，寻找相关的分子标志物、治疗前后的动态变化以及对疗效的预测仍需要大家的探索。