突发性耳聋与血脂、免疫球蛋白水平以及凝血功能的相关性分析

滕济森 李圣杰 李晓娟 欧阳琦 邵明希 曹文俊

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院检验科 上海 200031)

突发性耳聋(简称突聋)是耳鼻喉科常见急症之一，属于感音神经性耳聋。患者常因数分钟、数小时或3 d 内突发原因不明的听力损失而就诊[1]，部分还会出现呕吐、眩晕、耳鸣等，严重影响生活质量。突聋的发病机制尚不明确。有研究[2]显示，当供血发生障碍时，内耳迷路动脉难以快速建立有效的侧枝循环，导致严重缺血、缺氧从而引起耳聋。凝血功能障碍、脂代谢异常等因素均可引起缺血，导致内耳细胞受损。然而，由于患者听力受损程度差异、个体伴随症状不同以及治疗时机不当等因素，常造成部分患者预后不良[3]。本研究纳入979 例突聋患者，分析突聋与凝血指标、血脂及免疫指标的相关性，以期为早诊断、早治疗，改善预后提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2014 年1 月～2020 年10 月来我院耳鼻喉科就诊的979 例突聋患者的血标本(突聋组)。患者平均年龄为(46.84±10.26)岁，女性503 例，平均年龄为(48.01±9.47)岁，男性476 例，平均年龄为(45.61±12.27)岁。病例纳入标准：①符合突聋诊断标准[3]；②无其他基础代谢性疾病；③无器官实质性病变；④无凝血功能异常性等血液系统疾病。排除标准：①存在糖尿病等其他代谢性疾病；②存在肝、肾功能不全；③中毒性、创伤性或感染性耳聋；④妊娠和哺乳期妇女。选择同期来我院体检的975 例健康人群的血标本作为对照(对照组)。对照组平均年龄为(43.31±15.28)岁，女性533 例，平均年龄为(45±13.87)岁，男性442 例，平均年龄为(40.73±15.44)岁。所有研究对象均签署研究知情同意书。

1.2 研究方法 收集所有研究对象晨起空腹状态下静脉血5 mL，采用肝素抗凝，于2 h 内分析。

血脂检测采用罗氏cobas c702 全自动生化分析仪，分析指标包括总胆固醇(total cholesterol，TC；参考值为2.80～5.20 mmol/L)，甘油三酯(triglycerides，TG；参考值为0.34～2.26 mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C；参考值为0～3.36 mmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C；参考值为0.91～2.06 mmol/L)，载脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA；参考值为1.10～1.70 g/L)和载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB；参考值为0.80～1.55 g/L)。

凝血系统分析采用STA-R Evolution 全自动凝血分析仪，分析指标包括活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT；参考值为28～45 s)，凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio of prothrombin time，INR；参考值为0.80～1.20)，凝血酶时间(thrombin time，TT；参考值为14.0～21.0 s)，血浆纤维蛋白原(fibrinogen，FIB；参考值为2.00～4.00 g/L)，D-二聚体(D-Dimer，D-D；参考值为0～0.50 μg/mL)。

免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)分析采用罗氏cobas c702 全自动生化分析仪，分析指标包括IgM(参考值为0.4～2.3 g/L)、IgG(参考值为7～16 g/L)、IgA(参考值为0.7～4.0 g/L)、C3C(参考值为0.9～1.8 g/L)和C4(参考值为0.1～0.4 g/L)。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行分析。计量资料符合正态分布的采用均数±标准差描述，组间比较采用t检验或F检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血指标与突聋 突聋组和对照组凝血指标比较详见表1，其中FIB 和D-D 在2 组间的差异具有统计学意义(P值均<0.001)，突聋组FIB 低于对照组，D-D 高于对照组。结果提示，突聋患者血管内可能存在高凝状态甚至血栓性疾病，从而引起内耳迷路动脉供血障碍，导致内耳细胞受损，引起突聋。

表1 突聋组和对照组凝血指标比较

为探究凝血指标和突聋患者听力损失程度之间的关系，根据纯音测听结果将突聋分为轻度(26～40 dB)、中度(41～70 dB)和重度(>71 dB)。根据可统计的病例分型，本研究包括轻度125 例、中度143 例、重度52 例。由表2 可见，APTT、INR 和TT 在不同程度听力损失患者之间的差异无统计学意义，而FIB 和D-D 在不同程度听力损失患者间差异显著(P值均<0.05)，而且其水平随着听力损失程度的增加而增加。

表2 不同程度听力损失突聋患者的凝血指标比较

进一步将突聋组按照性别、年龄进行亚组分析(表3、4)，可见不同性别各凝血指标差异无统计学意义，提示突聋与性别可能无关；FIB 和D-D 随年龄增长而增高，D-D 增高更明显。

表3 不同性别突聋患者的凝血指标比较

表4 不同年龄段突聋患者的凝血指标比较

2.2 血脂与突聋 为探究突聋患者血脂是否异常，本研究分析TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA 和ApoB 的表达水平。纳入突聋患者360 例、对照组372 例。由表5 可见，突聋组TC、TG、LDL-C 水平均显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明突聋患者存在血脂异常，导致血管损伤或局部血栓形成，可作为突聋的危险因素。

表5 突聋组和对照组血脂指标比较

2.3 免疫指标与突聋 本研究纳入突聋组192 例、对照组192 例，分析IgM、IgG、IgA、C3C 和C4 的表达水平，结果显示突聋组IgG 含量明显低于对照组(P<0.001)，C3C 含量略高于对照组(P=0.01)。提示免疫因素可能在突聋的发病中扮演重要角色。

表6 突聋组和对照组Ig水平比较 单位：g/L

3 讨论

近年来突聋患者呈现年轻化趋势，若治疗不及时，可能发展为永久性听力损失，严重影响患者的生活质量[4]。临床上尚无统一的治疗方案。一般采用综合性治疗，包括糖皮质激素以及其他改善内耳微循环药物等[5]。为了探求更好的治疗措施，有必要深入研究突聋的发病机制。突聋的发生、发展与患者的免疫功能变化、内耳微循环障碍密切相关，而脂代谢异常、凝血功能亢进等均有可能导致内耳微循环障碍[6]；此外，机体免疫微环境发生变化，导致内耳降低对致病原侵袭的抵抗力，也可能是突聋发生的机制[6]。因此，本研究观察凝血指标、血脂以及免疫指标与突聋之间的关系。

凝血功能异常是突聋发生的最主要原因[5]。本研究纳入APTT、INR、TT、FIB 和D-D 5 项指标，结果显示突聋患者的FIB 轻微下降，而D-D 显著上升，提示患者体内存在高凝状态和纤维蛋白溶解亢进，这与FIB 下降一致。在高凝状态下，内耳难以快速建立有效侧枝循环，因此发生局部供血不足，容易形成栓塞或微循环障碍[7]；同时内耳细胞对缺氧、缺血较敏感，在微循环发生障碍时易受损从而导致听力障碍[8]。在进行亚组分析时发现，突聋患者性别对凝血功能没有影响；但随着年龄的增加，D-D 明显上升，提示患者年龄越大，其凝血功能越易发生异常，患突聋的风险也越大。

血脂异常是突聋的另一高风险因素[8]。本研究中我们纳入TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA 和ApoB 6 项指标。TC 和TG 升高常见于各种高脂蛋白血症，LDL-C 是发生动脉粥样硬化的重要危险因素之一[7]。在本研究中，我们发现突聋患者的TC、TG 和LDL-C 含量均较正常人高。分析原因，由于内耳小动脉窄小，血流速度相对较慢，血脂更易沉着于血管壁，导致血流供应不足；血脂异常不仅会导致血管硬化，引起内耳微循环障碍，也会影响红细胞的携氧能力和变形能力，导致内耳细胞由于缺血、缺氧发生损伤，进一步增加了突聋的患病风险[9]。

突聋患者的免疫环境异常较少受到关注。既往研究认为内耳具有免疫豁免权，即内耳与细胞、体液免疫被血-迷路屏障分割开来[10]。但近年来研究显示内耳组织中也存在淋巴细胞和Ig，且在应对内耳病毒感染中发挥重要作用[11]。本研究纳入IgM、IgG、IgA、C3C 和C4 5 项免疫学指标，结果显示突聋患者体内IgG 含量明显下降，C3C 轻微上升。正常情况下，Ig 通过血-迷路屏障进入内耳细胞形成高Ig 微环境，在维持内耳细胞不受病原微生物入侵方面发挥重要作用[12]。当机体免疫力下降，内耳组织和细胞中Ig 浓度下降，尤其是IgG，其抵抗病原微生物的能力下降，势必将导致内耳细胞受损，进而引起听力损失。因此本研究对于论证免疫微环境和突聋发病之间存在密切关系提供了循证医学证据。

有研究[3]发现，血脂指标(TC、TG、HDL-C、LDL-C)和凝血指标(APTT)与高频型耳聋具有一定的相关性，而血常规指标在高频型耳聋和对照组之间差异无统计学意义，这一结果提示血脂、凝血指标和免疫指标在不同类型突聋患者之间可能存在差异，需要进一步临床样本验证。

近年来突聋越来越受到学者关注。既往关于突聋风险因素的研究多集中在患者凝血功能和血脂方面，关于免疫指标的研究鲜有提及。此外，既往研究纳入患者的样本量偏少，或存在研究偏移[1,12]。本研究较全面分析了突聋和血脂、凝血指标以及免疫指标的相关性，结果显示突聋患者存在明显凝血功能和血脂异常。纳入样本量较大，研究结果更可靠。因此早期检测凝血指标和血脂对突聋的早发现和早治疗具有重要意义。