酸催化一锅法合成多芳环稠合[3.3.1]二氧杂壬烷衍生物

吴 沁，王 爽，王灼钰，黄顺桃，黄 超

(云南民族大学 化学与环境学院，生物基材料绿色制备技术国家地方联合工程研究中心，云南省高校智能超分子化学重点实验室，云南 昆明 650503)

多环稠合杂环化合物因广泛存在于天然产物和药物中而备受关注[1-2]，近年来尤以多芳环稠合[3.3.1]烷烃衍生物为研究热门，如Schmid 等[3]、Huo 等[4]、Lu 等[5]的研究报道.多芳环稠合[3.3.1]烷烃衍生物是一类重要的亚甲基桥连[3.3.1]双环骨架化合物，具有较好的生物活性[6-7].亚甲基桥连[3.3.1]双环骨架由于其刚性的几何结构，开发合成这类分子的新策略是具有吸引力的研究热点[8-9].2013 年，Wang 等[10]在过渡金属Pd(Ⅱ)催化下，实现2-羟基苯基硼酸与烯酮反应构筑双环[3.3.1]壬烷化合物.2013 年，Yin 等[11]利用2-羟基查尔酮分别与4-羟基香豆素、环己二酮衍生物、2-羟基-1,4-萘醌衍生物反应，构筑亚甲基桥连[3.3.1]双环骨架化合物.2018 年，Zhu 等[12]报道了利用氯苯/[Yb(CH3CN)9]3+[(AlCl4)3]3−·(CH3CN)体系制备二芳环稠合[3.3.1]壬烷化合物.然而，合成多芳环稠合[3.3.1]壬烷化合物的方法大多存在贵金属催化、反应时间长、后处理复杂等弊端.因此，开发一种从简单原料出发，绿色高效合成多芳环稠合[3.3.1]壬烷衍生物的方法是亟待解决的问题.

在实验室仿生合成研究基础上[13-15]，我们以查尔酮衍生物为原料，借助羟基、双键、羰基等多个活性位点与亲核试剂反应，可形成多种复杂结构化合物，这为构筑多芳环稠合[3.3.1]壬烷化合物提供了可能性.在已报道的[3.3.1]壬烷化合物合成方法中以迈克尔加成引发C—C 偶联的串联环化为主，而酸催化形成花青素中间体串联环化合成多芳环稠合[3.3.1]壬烷衍生物鲜见文献报道.因此，我们开发了一种以2-羟基查尔酮为反应原料，与2-萘酚在酸催化下一锅法构筑多芳环稠合[3.3.1]二氧杂壬烷类化合物.如图1 所示.

图1 多芳环稠合[3.3.1]壬烷类化合物3 的合成方法及底物扩展Fig.1 Synthetic method and substrate scope of multi-aromatic ring-fused[3.3.1]dioxazonane compounds 3

1 实验部分

1.1 仪器与试剂FA1004 电子分析天平（上海天平仪器厂）；X-5 LED 显微熔点测定仪控温型（北京泰克仪器有限公司）；NICOLET iS10 傅里叶红外光谱仪（美国Thermo Fisher Scientific 公司）；LTQ Orbitrap XL高分辨质谱仪（美 国Thermo Fisher Scientific 公司）；BRUKER AV Ⅲ-400 核磁共振仪（美国Bruker 公司）；GF-254 高效板薄层色谱硅胶板（青岛海洋化工厂）.

水杨醛衍生物、苯乙酮衍生物、2-萘酚、氯化铁、三氟甲磺酸银、三氟乙酸、乙酸、三氟甲磺酸、盐酸、二氯甲烷、丙酮、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、石油醚、氘代氯仿(探索平台、上海浩鸿生物医药科技股份有限公司)，所用试剂均为分析纯或化学纯.

1.2 实验方 法

1.2.1 目标化合物3a～3m 的合成 2-羟基查尔酮类化合物按本课题组已报道方法基础上合成[16].以2-羟基查尔酮1（1 mmol）和2-萘酚2（1 mmol）为底物，通过改变反应溶剂、温度、催化剂等条件对反应进行了筛选，优化后反应过程如下.

称取2-羟基查尔酮衍生物1（1 mmol）置于10 mL反应试管中，加入3 mL 乙醇，加热至80 ℃下使原料完全溶解后，加入浓盐酸（x=20%），再加入2-萘酚2（1 mmol）反应2 h，TLC 监测反应进程至2-羟基查尔酮反应完全.反应完成后，用乙酸乙酯10 mL×3 和饱和氯化钠溶液50 mL×3 进行萃取，并收集有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚进行重结晶，待固体完全析出后，过滤，烘干，制得目标化合物3.其中含有6 个未见报道的化合物，分别是3c、3d、3f、3h、3i 和3j.化合物3a～3m 核磁谱图见支撑文件.

6-苯基-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3a)：白色固体；收率92%；熔点224～225 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.36 (d,J=8.5 Hz,1H),7.84～7.80 (m,3H),7.68 (d,J=8.9 Hz,1H),7.64～7.62 (m,1H),7.56～7.54 (m,1H),7.50～7.46 (m,3H),7.43～7.39 (m,1H),7.29 (d,J=8.9 Hz,1H),7.16～7.14 (m,1H),7.09～7.07 (m,1H),6.92～6.88 (m,1H),4.88 (t,J=3.0 Hz,1H),2.56～2.52 (m,1H),2.50～2.45 (m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：151.5,148.7,140.3,129.8,128.7,127.8,127.7,127.3,126.8,126.2,125.7,125.0,124.8,122.6,120.8,120.1,117.5,117.2,115.7,97.3,32.2,27.7;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 038,1 622,1 245,1 014,767;HRMS (ESI-TOF+)m/z：C25H19O2[M+H]+计算 值351.137 6，实测值351.138 0.

6-(对甲苯基)-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3b)：白色固体；收率87%；熔点230～231 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.36 (d,J=8.5 Hz,1H),7.81 (d,J=8.1 Hz,1H),7.73 (d,J=8.1 Hz,2H),7.68 (d,J=8.9 Hz,1H),7.63 (d,J=7.2 Hz,1H),7.56～7.54 (m,1H),7.41 (t,J=7.5 Hz,1H),7.33～7.28 (m,3H),7.16～7.14 (m,1H),7.08 (d,J=8.1 Hz,1H),6.92～6.88 (m,1H),4.87 (t,J=3.0 Hz,1H),2.55～2.48 (m,2H),2.45 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：151.5,148.8,137.5,137.4,129.8,128.7,127.9,127.8,127.3,126.8,126.2,125.7,125.1,124.7,122.6,120.8,120.1,117.6,117.2,115.7,97.3,32.2,27.7,20.2;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 439,3 032,1 623,1 239,1 015,699;HRMS (ESI-TOF+)m/z：C26H21O2[M+H]+计算值365.153 3，实测值365.153 6.

6-(间甲苯基)-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3c)：白色固体；收率85%；熔点223～224 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.35 (d,J=8.5 Hz,1H),7.80 (d,J=7.9 Hz,1H),7.71 (d,J=8.2 Hz,2H),7.67 (d,J=8.9 Hz,1H),7.62～7.60 (m,1H),7.54～7.52 (m,1H),7.42～7.38 (m,1H),7.31～7,27 (m,3H),7.15～7.11 (m,1H),7.07～7.05(m,1H),6.91～6.87 (m,1H),4.87 (t,J=3.0 Hz,1H),2.55～2.50 (m,1H),2.48～2.45 (m,1H),2.43 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：151.5,148.8,137.6,137.4,129.8,128.7,127.9,127.8,127.3,126.8,126.2,125.7,125.0,124.7,122.6,120.8,120.1,117.6,117.2,115.7,97.3,32.2,27.7,20.2;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 339,1 593,1 209,936,743;HRMS (ESI-TOF+)m/z：C26H21O2[M+H]+计算值365.153 5，实测值365.153 6.

6-(邻甲苯基)-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3d)：白色固体；收率86%；熔点227～228 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.25 (d,J=8.5 Hz,1H),7.86～7.84 (m,1H),7.70 (d,J=8.0 Hz,1H),7.56～7.53 (m,2H),7.45～7.43 (m,1H),7.31 (t,J=7.6 Hz,1H),7.26～7.25 (m,2H),7.23～7.20 (m,1H),7.17 (d,J=8.9 Hz,1H),7.04～7.02 (m,1H),6.96 (d,J=7.4 Hz,1H),6.82～6.78 (m,1H),4.73 (t,J=2.7 Hz,1H),2.49 (s,3H),2.45～2.37 (m,2H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：150.9,148.2,137.5,135.4,131.4,129.7,128.6,127.8,127.7,127.3,126.7,126.1,125.8,125.5,125.4,125.0,124.8,122.5,120.7,119.9,117.3,117.2,115.6,98.2,29.6,27.3,20.5;IR(KBr) (νmax,cm−1)：3 442,1 606,1 230,1 110,893,742;HRMS (ESI-TOF+)m/z：C26H21O2[M+H]+计算值365.153 8，实测值365.153 6.

6-(4-甲氧基)-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3e)：白色固体；收率84%；熔点204～205 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.34 (d,J=8.5 Hz,1H),7.80 (d,J=8.0 Hz,1H),7.75～7.73(m,2H),7.66 (d,J=8.9 Hz,1H),7.62～7.60 (m,1H),7.54～7.52 (m,1H),7.41～7.37 (m,1H),7.28 (s,1H),7.14～7.10 (m,1H),7.06～704 (m,1H),7.02～7.00(m,2H),6.90～6.86 (m,1H),4.86 (t,J=3.0 Hz,1H),3.87 (s,3H),2.54～2.50 (m,1H),2.47～2.43 (m,1H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：158.9,151.5,148.8,132.6,129.8,128.7,127.9,127.3,126.8,126.1,126.0,125.7,125.0,122.6,120.8,120.1,117.6,117.2,115.7,112.7,97.3,54.3,32.3,27.8;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 063,1 598,1 222,879,823,785;HRMS (ESI-TOF+)m/z：C26H21O3[M+H]+计算值381.148 2，实测值381.148 5.

6-(3-(三氟甲基)苯基)-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3f)：白色固体；收率78%；熔点196～197 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.36 (d,J=8.5 Hz,1H),8.09 (s,1H),8.00 (d,J=7.8 Hz,1H),7.82 (d,J=8.1 Hz,1H),7.73 (d,J=7.9 Hz,1H),7.70 (d,J=9.0 Hz,1H),7.64～7.60 (m,2H),7.56 (d,J=6.7 Hz,1H),7.42 (t,J=7.5 Hz,1H),7.30(d,J=8.9 Hz,1H),7.19～7.13 (m,1H),7.09 (d,J=7.8 Hz,1H),6.93 (t,J=7.4 Hz,1H),4.90 (t,J=2.9 Hz,1H),2.53 (dd,J=13.2,3.0 Hz,1H),2.46 (dd,J=13.2,3.0 Hz,1H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：151.1,148.3,141.3,129.7,128.7,128.4,127.9,127.9,127.5,126.9,126.2,125.9,124.9,124.8,124.7,124.7,122.8,121.9,121.9,120.8,120.4,117.3,117.0,115.6,96.8,32.1,27.5;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 019,1 622,1 219,985,731;HRMS (ESI-TOF+)m/z：C26H18F3O2[M+H]+计算值419.125 3，实测值419.125 9.

6-(4-氯苯基)-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3g)：白色固体；收率83%；熔点199～200 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.35 (d,J=8.5 Hz,1H),7.82 (d,J=8.1 Hz,1H),7.77～7.75(m,2H),7.68 (d,J=8.9 Hz,1H),7.64～7.62 (m,1H),7.56～7.53 (m,1H),7.48～7.46 (m,2H),7.44～7.40(m,1H),7.27 (d,J=5.5 Hz,1H),7.17～7.12 (m,1H),7.07～7.05 (m,1H),6.93～6.89 (m,1H),4.88 (t,J=3.0 Hz,1H),2.52～2.48 (m,1H),2.46～2.42 (m,1H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：151.2,148.5,138.9,133.8,129.8,128.7,127.9,127.5,127.4,126.9 126.3,126.2,125.8,124.9,122.8,120.8,120.3,117.4,117.1,115.6,96.9,32.2,27.6;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 071,1 565,1 225,1 023,829,746,695;HRMS (ESI-TOF+)m/z：C25H18ClO2[M+H]+计算值385.099 4，实测值385.099 0.

3-甲基-6-苯基-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3h)：白色固体；收率83%；熔点216～217 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.36 (d,J=8.5 Hz,1H),7.86～7.84 (m,2H),7.82 (d,J=8.3 Hz,1H),7.68 (d,J=8.9 Hz,1H),7.67～7.62 (m,1H),7.55～7.48 (m,3H),7.46 (d,J=8.2 Hz,1H),7.43～7.40 (m,1H),7.30 (d,J=8.9 Hz,1H),6.94 (s,1H),6.75～6.73 (m,1H),4.85 (t,J=3.0 Hz,1H),2.55～2.51 (m,1H),2.49～2.45 (m,1H),2.29 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：151.3,148.6,140.4,136.9,129.8,128.7,127.8,127.7,127.3,127.2,125.7,125.6,124.8,122.6,122.1,120.9,120.8,117.5,117.4,116.1,97.3,32.4,27.4,20.0;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 028,1 667,1 308,1 004,823,683;HRMS (ESITOF+)m/z：C26H21O2[M+H]+计算值365.153 2，实测值365.153 6.

4-甲基-6-苯基-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3i)：白色固体;产率: 87%；熔点:221～222 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.35 (d,J=8.5 Hz,1H),7.85～7.79 (m,2H),7.80 (d,J=8.1 Hz,1H),7.67 (d,J=8.9 Hz,1H),7.62～7.60 (m,1H),7.52～7.45 (m,3H),7.41～7.37 (m,2H),7.28 (s,1H),7.00 (d,J=6.8 Hz,1H),6.81 (t,J=7.5 Hz,1H),4.86(t,J=3.0 Hz,1H),2.48～2.47 (m,2H),2.34 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：149.5,148.7,140.6,129.9,128.7,128.2,127.8,127.7,127.3,127.2,125.7,124.9,124.8,124.5,123.8,122.6,120.9,119.7,117.5,117.2,97.4,32.4,27.8,15.2;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 392,1 632,1 238,986,759;HRMS (ESI-TOF+)m/z：C26H21O2[M+H]+计算值365.153 2，实测值365.153 6.

2-溴-6-(对位甲苯基)-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3j)：白色固体；收率82%；熔 点210～211 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.24 (d,J=8.5 Hz,1H),7.80 (d,J=8.0 Hz,1H),7.67(d,J=9.3 Hz,2H),7.63 (dd,J=6.2,1.6 Hz,2H),7.59 (d,J=2.3 Hz,1H),7.41 (t,J=7.5 Hz,1H),7.28(d,J=8.1 Hz,2H),7.24 (d,J=1.7 Hz,1H),7.19 (dd,J=8.6,2.4 Hz,1H),6.91 (d,J=8.6 Hz,1H),4.80 (t,J=2.9 Hz,1H),2.44 (dd,J=9.0,4.9 Hz,2H),2.41 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：150.7,148.7,137.8,136.9,129.6,129.6,128.7,128.6,128.1,128.0,127.6,127.0,126.1,124.6,122.8,120.5,117.5,117.5,116.4,112.1,97.4,31.8,27.5,20.2;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 417,3 015,1 658,1 241,1 013,716;HRMS(ESI-TOF+)m/z：C26H20BrO2[M+H]+计算值443.064 1，实测值443.064 7.

6-(萘-2-基)-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3k)：白色固体；收率81%；熔点184～185 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.37 (d,J=8.5 Hz,1H),8.35 (d,J=1.0 Hz,1H),7.96 (d,J=8.3 Hz,2H),7.92～7.90 (m,1H),7.87～7.85 (m,1H),7.82 (d,J=8.0 Hz,1H),7.70 (d,J=8.9 Hz,1H),7.66～7.62 (m,1H),7.57～7.54 (m,3H),7.43～7.39(m,1H),7.34 (d,J=8.9 Hz,1H),7.19～7.11 (m,2H),6.94～6.90 (m,1H),4.91 (t,J=2.9 Hz,1H),2.64～2.60 (m,1H),2.58～2.54 (m,1H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：151.5,148.7,137.5,132.4,131.9,129.9,128.7,127.9,127.4,126.9,126.6,126.2,125.8,125.5,125.3,125.1,124.1,122.6,122.5,120.8,120.2,117.6,117.2,115.7,97.5,32.2,27.7;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 443,3 065,1 625,1 238,1 118,813,775;HRMS(ESI-TOF+)m/z：29H21O2[M+H]+计 算 值401.153 4，实测值401.153 6.

6-(噻吩-2-基)-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3l)：白色固体；收率83%；熔点148～149 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.34 (d,J=8.5 Hz,1H),7.80 (d,J=8.0 Hz,1H),7.67～7.61(m,2H),7.54～7.52 (m,1H),7.42～7.38 (m,3H),7.26～7.24 (m,1H),7.14～7.11 (m,1H),7.10～7.09(m,1H),7.05～7.03 (m,1H),6.91～7.87 (m,1H),4.87 (t,J=3.0 Hz,1H),2.69～2.65 (m,1H),2.63～2.58 (m,1H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：151.0,148.3,143.8,129.7,128.7,127.9,127.4,126.8,126.2,125.8,125.7,124.9,124.8,123.9,122.7,120.8,120.3,117.5,117.0,115.7,96.3,32.4,27.7;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 445,1 625,1 472,1 011,813,745,699;HRMS (ESI-TOF+)m/z：C23H17O2S+[M+H]+计算值357.094 5，实测值357.094 4.

6-(呋喃-2-基)-14H-6,14-亚甲基苯并[d]萘酚[1,2-g][1,3]二氧桥 (3m)：白色固体；收率80%；熔点180～181 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：8.34(d,J=8.5 Hz,1H),7.79 (d,J=8.1 Hz,1H),7.66～7.60 (m,2H),7.52～7.51 (m,2H),7.39 (t,J=7.5 Hz,1H),7.22 (d,J=8.9 Hz,1H),7.13～7.08 (m,1H),7.01 (d,J=8.1 Hz,1H),6.90～6.86 (m,1H),6.80 (d,J=3.3 Hz,1H),6.50～6.49 (m,1H),4.89 (t,J=3.0 Hz,1H),2.70～2.66 (m,1H),2.64～2.60 (m,1H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ：151.5,150.8,148.1,141.8,129.8,128.7,127.9,127.4,126.8,126.2,125.8,124.8,122.7,120.8,120.3,117.5,117.1,115.7,109.5,106.5,93.9,28.8,26.9;IR (KBr) (νmax,cm−1)：3 444,1 392,1 239,1 150,1 008,878,815,734;HRMS (ESITOF+)m/z：C23H17O3[M+H]+计算值341.117 0，实测值341.117 2.

2 结果与讨论

2.1 反应条件的筛选优化在多芳环稠合[3.3.1]壬烷类化合物的合成中，以2-羟基查尔酮1a 和2-萘酚2 作为模板反应，对反应条件进行初步优化，结果见表1.对反应的溶剂、温度和催化剂进行了优化.首先，在室温下以二氯甲烷为溶剂反应5 h，监测到目标产物点的生成.其次对溶剂进行筛选，得到在室温条件下，以乙醇做溶剂，产率达到42%.升温至回流温度后产率提升至69%.在此基础上，对催化剂进行筛选.最终得到最佳反应条件为：2-羟基查尔酮1a（1 mmol）和2-萘酚2（1 mmol），3 mL乙醇为溶剂，x=20%浓盐酸为催化剂，回流条件下反应2 h，以92%的产率得到目标产物3a.

表1 合成多芳环稠合[3.3.1]壬烷类化合物3a 条件筛选aTab.1 Optimization of reaction conditions for the synthesis of 3aa

2.2 反应底物的扩展在上述优化后的最佳反应条件下，通过改变不同取代基的2-羟基查尔酮对合成多芳环稠合[3.3.1]壬烷类化合物3a 的反应进行普适性的研究.结果表明，图1 中，当R1为供电子基团时，对反应产率没有明显的影响，当R1为吸电子基团（CF3）时，产率下降至78%.同时研究了空间位阻对反应的影响，当邻位、间位和对位取代时也能以良好的产率得到目标产物.当R1为卤素取代（Cl）时也有良好的反应性，且产率能达到82%.当2-羟基查尔酮上R2基团为供电子基团取代时，产率也没有明显变化.此外，当2-羟基查尔酮为双取代时也能得到目标产物，反应产率并没有降低.最后，研究了2-羟基查尔酮的R1基团为萘环、噻吩和呋喃时，反应产率良好.因此，此合成方法反应条件简单且普适性较广.

2.3 机理以2-羟基查尔酮1a 和2-萘酚2 作为反应原料，在最佳反应条件下合成化合物3a.对该反应的机理进行探讨(图2).首先，2-羟基查尔酮1a 在酸催化剂的作用下，形成半缩酮中间体A，经过脱水后形成花青素中间体B，再和2-萘酚2 发生亲电取代形成中间体C，经过分子内加成环化生成目标产物3a.

图2 可能的反应机理Fig.2 Possible mechanisms

3 结语

本文研究了酸催化下2-羟基查尔酮和2-萘酚一锅法串联环化反应并合成多芳环稠合[3.3.1]二氧杂壬烷类化合物.该方法与传统的迈克尔加成引发C—C 偶联的环化不同，是利用酸催化2-羟基查尔酮先脱水形成花青素中间体，再与2-萘酚进行亲电取代/分子内加成环化生成多环稠合氧杂环化合物的过程.该反应具有条件更加绿色、简便、产率良好且原子经济性高、底物普适性广、后处理简单等特点.这也为合成更为复杂的多环稠合杂环化合物和天然产物提供了新思路.