成人EBV感染相关性噬血细胞综合征并发前臂软组织黄曲霉菌感染一例

周天官，黄训俊，鲍美霜

1.百色市人民医院血液内科，广西百色 533000；2.右江民族医学院研究生学院，广西百色 533000

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是免疫介导、临床表现复杂、疾病进展迅速及病死率高的疾病。EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染相关性噬血细胞综合征并发前臂软组织黄曲霉菌感染的病例相对少见，我院曾救治1例，现结合文献复习报道如下：

1 病例简介

患者男性，75岁，因“腹胀伴发热7 d”于2021年5月18日入住我院消化内科。临床表现为腹胀伴有发热、畏寒，热峰40.0℃。无咳嗽、呼吸困难，无呕吐、头痛，无胸闷、胸痛。病后至当地医院输液治疗，用药不详，症状无明显好转，遂至我院就诊。入院后查体：体温(T)39.5℃，脉搏(P)105次/min，呼吸(R)23次/min，血压(BP)133/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

系统体格检查未见明显异常。入院后查血常规提示白细胞1.0×109/L；中性粒细胞0.63×109/L；血红蛋白94 g/L；红细胞压积28.0%；红细胞平均体积83.6 fL；血小板25×109/L；超敏C反应蛋白107.21 mg/L。血常规提示三系减少，于次日转至血液科治疗。转入复查血常规提示白细胞0.9×109/L；中性粒细胞0.68×109/L；中性粒细胞百分比72.40%；血红蛋白75 g/L；红细胞平均体积84.7 fL；红细胞平均血红蛋白量28.7 pg；红细胞平均血红蛋白浓度339 g/L；血小板15×109/L；超敏C反应蛋白114.63 mg/L。铁蛋白19 100.0 μg/L。凝血功能：凝血酶原时间10.40 s；部分凝血活酶时间24.8 s；凝血酶时间23.90 s；纤维蛋白原1.33 g/L。血脂：总胆固醇3.99 mmol/L；甘油三酯2.84 mmol/L。EB病毒核酸测定(EBV DNA)3.00E+04 copies/mL，提示阳性。急查腹部CT提示脾脏增大，相当于10个肋单元。胸部CT未见异常。骨髓细胞学检查提示粒细胞核左移、毒性改变；可见异型淋巴细胞；噬血细胞(吞噬红细胞、白细胞及血小板)偶见。外送金域医学检验实验室：可溶性CD25水平检测85 320 pg/mL(参考范围＜6 400 pg/mL)，流式检测NK细胞活性：14.35%(参考范围≥15.11%)。依据国际组织细胞协会[1]2004年修订的诊断标准(HLH-2004)和我国的《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》[2]，诊断“EBV感染相关性噬血细胞综合征”成立。诱导治疗期使用HLH-2004方案：依托泊苷200 mg Qd(d1、4、8、11、18、25、32、39、46、56)；地塞米松14 mg ivgtt qd(d1～14)，以后每两周剂量减半至第8周末停药；环孢素[6 mg/(kg·d)]分2次口服。2021年5月20日开始诱导化疗，患者体温于次日恢复正常。同时先后予头孢哌酮舒巴坦(2 g Q8 h)、哌拉西林他唑巴坦(4.5 g Q8 h)防治细菌感染、更昔洛韦(0.5 g Qd)抗病毒及对症支持治疗。化疗后1周复查铁蛋白1 498.0 μg/L，较前明显下降。血常规：白细胞0.4×109/L；中性粒细胞0.06×109/L；血红蛋白88 g/L；血小板32×109/L；超敏C反应蛋白7.21 mg/L，考虑化疗后骨髓抑制，患者无发热表现，继续原抗生素防治感染。2021年6月8日患者再次出现发热(于开始诱导治疗16 d后)。复查骨髓细胞学检查：(1)粒系增生明显减低，易见毒性改变；(2)红系增生相对活跃，部分病理改变；(3)巨核系增生尚可，分类未见产板巨，血小板减少，散在或小簇分布。粒、红、巨三系可见部分病理改变，未见噬血细胞。骨髓液培养、血液培养结果均阴性。本次发热前5 d，患者左前臂出现一小水疱，后逐渐出现黑色结痂(图1)，大小约2.0 cm×3.0 cm，质地韧，明显压痛，局部皮肤红肿。复查血常规：白细胞2.0×109/L；中性粒细胞1.1×109/L；中性粒细胞百分比52.40%；血红蛋白(HGB)71 g/L；血小板44×109/L；超敏C反应蛋白＞200.00 mg/L；白细胞介素6测定759.3 pg/mL(参考范围＜52.0 pg/mL)。考虑软组织细菌感染可能性大，予更换原抗感染方案为利奈唑安(0.6 g Q12 h)联合美罗培南(1 g Q8 h)加强抗细菌感染，同时予人免疫球蛋白、人血白蛋白、肠外营养等支持治疗，加强抗感染1周后患者仍反复发热，热型呈弛张热。多次血、痰培养结果均阴性。请皮肤科会诊，建议行皮损病理活检，当日行左前臂皮损病理活检(图2)及真菌培养。2 d后皮损组织培养回报黄曲霉菌，遂停用原抗生素，立即予伏立康唑抗真菌治疗。抗真菌治疗后次日患者体温及感染指标逐渐趋于正常。抗真菌治疗1周后，患者一般情况良好，无特殊不适，复查血常规示血小板81×109/L，余血细胞均恢复正常。予办理带药出院。院外继续口服抗真菌药物及地塞米松片(HLH-2004方案)治疗。患者定期血液科门诊复诊。目前随访患者一般情况良好。

图1 患者左前臂软组织皮损表现

图2 左前臂软组织镜下(×40)显示：部分表皮缺损，真皮浅层血管周围可见大量急、慢性炎性细胞浸润，皮下胶原纤维增生伴间质出血及坏死形成

2 讨论

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)最初是由英国的两名著名教授提出[3]，是由各种致病因素引起的一组异质性很高的临床综合征，成人HLH各年龄段均可发病，以男性为主[4]。HLH的发病机制尚未完全清楚，目前研究表明与T/NK细胞异常有关。HLH患者以发热，肝、脾大及全血细胞减少为主要临床表现，实验室检查可发现血清铁蛋白水平升高、低纤维蛋白原血症、高甘油三脂血症等。HLH病因包括感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、遗传因素等。根据国内大样本回顾性分析，HLH的主要病因为肿瘤和感染,其中EBV感染相关性HLH是首要原因之一[5]。EB病毒在人群中普遍易感，它是一种嗜B淋巴细胞的DNA病毒。EBV通常以两种状态存在，即裂解性感染和潜伏感染，其中潜伏性感染最常见。未经治疗的EBV感染相关性噬血细胞综合征常常是致命的[6]，特别是EBV-DNA定量分析持续增高者，大致机制为正常情况下T细胞可以有效清除EBV，但是存在TNFRSF9、CD27、STXBP2、STX11等基因突变时，T淋巴细胞增殖及毒作用发生障碍，无法有效清除病毒，EBV持续存在，NK细胞及CTL持续增殖激活，分泌γ干扰素，进一步激活巨噬细胞，巨噬细胞分泌IL-12、IL-6及TNF-α等细胞因子，这些细胞因子风暴将导致淋巴组织细胞向器官浸润，并损伤器官[7]。被激活的巨噬细胞可吞噬红细胞。资料显示EBV-HLH患者的预后差，1年生存率低于20%[8]。骨髓细胞学为诊断该病最重要的检查之一[4]，常颖等[9]回顾性分析37例EBV感染相关性噬血细胞综合征骨髓细胞学特点的研究发现，所有患者均表现为骨髓增生活跃，骨髓涂片可见吞噬细胞以及吞噬血细胞现象，并可见粒细胞中毒性改变。该研究结果与本例患者骨髓细胞学结果相似。HLH的治疗分为两个方面：一方面是诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制HLH活化进展的目的；另一方面是病因治疗，以纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HLH复发的目的。目前广泛应用的标准治疗方案是HLH-1994或HLH-2004方案。噬血细胞综合征在诱导治疗过程中需注意鉴别机会性感染，真菌感染不容忽视。

综上，噬血细胞综合征化疗后粒细胞缺乏期新出现的发热，需考虑机会性感染，若患者皮肤出现类似本例患者皮损表现，应考虑到真菌感染。