小剂量短疗程甲泼尼龙联合利巴韦林、丙种免疫球蛋白对重症手足口病患儿的疗效

徐伟伟，杨广平，吴珊珊

(焦作市妇幼保健院 a.PICU；b.产科，河南 焦作 454000)

手足口病(hand food mouth disease，HFMD)是临床常见的小儿疾病，由多种病毒感染所致，以肠道病毒71型和柯萨奇病毒A16型最为常见，临床表现为手、足、口等部位出现疱疹、皮疹和溃疡，随着病情加重，可引发心肌炎、肺水肿、脑膜炎等，对患儿生命安全造成威胁[1-2]。临床治疗HFMD的主要方法是抗病毒及对症治疗，利巴韦林、静脉丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)是临床治疗重症HFMD的常用药物，虽能取得一定疗效，但由于患儿个体差异较大，部分患儿治疗后效果不甚理想[3]。甲泼尼龙是一种糖皮质激素类药物，抗炎作用较强，用于治疗重症HFMD患儿，可发挥抗炎及调节免疫双重作用，但临床对其使用剂量及用药时间尚存争议[4]。本研究选取92例重症HFMD患儿，旨在分析小剂量短疗程甲泼尼龙联合利巴韦林、丙种IVIG的临床优势。

1 资料与方法

1.1 基线资料收集2016年5月至2018年12月焦作市妇幼保健院收治的92例重症HFMD患儿，采用随机数表法进行分组，每组46例。联合组：男21例，女25例；年龄1～5(3.09±0.84)岁；病程1～7(3.75±1.14)d；病菌类型柯萨奇病毒A16型21例，人肠道病毒A71型25例。常规组：男20例，女26例；年龄1～6(3.39±1.02)岁；病程2～8(4.26±1.36)d；病菌类型柯萨奇病毒A16型19例，人肠道病毒A71型27例。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准 参照2018年版《手足口病诊疗指南》[5]中重症HFMD相关诊断，经血常规及病毒检测确诊；对本研究相关药物无变态反应；患儿家属签署知情同意书。

1.2.2排除标准 合并其他感染性疾病；合并免疫系统、血液系统疾病；先天性心脏病患儿。

1.3 治疗方法

1.3.1基础治疗 包括控制颅内压、维持电解质平衡、退热等对症治疗；做好口腔及皮肤护理，关注病情变化，尤其注意脑膜炎、肺水肿等并发症。

1.3.2常规组 利巴韦林(郑州卓峰制药有限公司，国药准字H41023268)静脉滴注，10 mg·kg-1，每日1次；IVIG(华兰生物工程股份有限公司，国药准字S10970032)静脉滴注，1 g·kg-1，每日1次；治疗3 d。

1.3.3联合组 接受甲泼尼龙(天津金耀药业有限公司，国药准字H20103047)静脉滴注，1～2 mg·kg-1，每日1次，利巴韦林、IVIG用法用量同常规组，治疗3 d。

1.4 观察指标(1)疗效。显效，即症状及体征消失，疱疹结痂，体温恢复正常时间<48 h；有效，即症状及体征较治疗前减轻，疱疹明显减少，体温恢复正常时间48～72 h；无效，即未达到上述标准或症状加重[6]。总有效率为显效例数、有效例数之和占总例数的百分比。(2)症状消失时间。症状包括发热、皮疹、溃疡、神经系统症状。(3)治疗前后免疫功能。包括免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA、IgM。以免疫比浊法测定IgA、IgM、IgG水平。(4)治疗前后炎症因子水平。包括超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、降钙素原(procalcitonin，PCT)。采用免疫分析法测定PCT水平，采用酶联免疫吸附试验测定IL-6水平，采用免疫透射比浊法测定hs-CRP水平。(5)不良反应发生情况。包括恶心、呕吐、多汗等。

2 结果

2.1 疗效联合组总有总效率高于常规组(P<0.05)。见表1。

表1 两组总有效率比较

2.2 症状消失时间联合组发热、皮疹、溃疡、神经系统等症状消失时间均短于常规组(P<0.05)。见表2。

表2 临床症状消失时间

2.3 免疫功能指标两组治疗前IgA、IgG、IgM水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后与治疗前对比，两组IgG、IgM、IgA水平上升，且联合组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组体液免疫功能指标比较

2.4 炎症因子水平两组治疗前hs-CRP、IL-6、PCT水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后与治疗前对比，两组PCT、IL-6、hs-CRP水平下降，且联合组低于常规组(P<0.05)。见表4。

表4 两组炎症介质水平比较

2.5 不良反应发生情况联合组：多汗2例，呕吐1例，恶心3例。常规组：多汗1例，呕吐2例，恶心2例。联合组不良反应总发生率为13.04%(6/46)，常规组不良反应总发生率为10.87%(5/46)，差异无统计学意义(χ2=0.103，P=0.748)。

3 讨论

HFMD是由多种病菌感染所致，多见于5岁以下儿童，3岁以下发病率最高[7]。随着疾病发展，HFMD可从普通型发展为重症和危重症，可致患儿器官衰竭，危及患儿生命，致死率高达10%～25%，合理有效的治疗是降低病死率的关键[8]。

目前临床治疗重症HFMD以抗病毒及对症治疗为主，利巴韦林是广谱抗病毒药，具有抑制人肠道病毒A71型感染的作用，而IVIG具有免疫增强和免疫抑制双重作用，可减轻免疫损伤，杀灭炎症细胞，用于治疗脑脊髓炎和持续高热，其与利巴韦林发挥协同作用，能有效降低颅内压，增强中性粒细胞功能，从而达到治疗目的[9]。本研究结果显示，同常规组相比，联合组总有效率较高，发热、皮疹、溃疡、神经系统等症状消失时间较短，与岑建杉等[10]研究结果一致，可见小剂量短效甲泼尼龙辅助治疗重症HFMD患儿能增强效果，缩短症状消失时间，其原因在于甲泼尼龙是糖皮质激素药物，具有较强的抗炎、免疫抑制作用，能保护神经系统，改善神经功能，提高神经传导，同时修复血脑屏障，降低脱髓鞘程度，发挥抗炎和降温作用；此外，甲泼尼龙能有效降低血管通透性，缓解肺泡张力，促进肺水肿吸收，促进活性物质分泌合成，从而降低并发症发生风险[10-11]。本研究两组不良反应总发生率差异无统计学意义，可能与本研究样本量较小有关，提示小剂量短疗程甲泼尼龙辅助治疗重症HFMD患儿短期安全性可。

既往研究表明，机体感染后，免疫应答增强，可促使炎症因子释放，诱导机体发挥抗炎作用，炎症因子过度表达可加重HFMD病情，炎症因子水平异常与HFMD病情发展呈正相关[12]。

本研究显示，治疗后联合组hs-CRP、IL-6、PCT水平低于常规组。PCT是由甲状腺细胞分泌的降钙素前肽物质，相较于IL-6、hs-CRP等炎症因子，其敏感性更强，反应更迅速，其水平异常可作为反映病情程度的敏感指标；IL-6是多功能因子，具有免疫调节和促炎双重作用，能反映抗炎及促炎因子的平衡；hs-CRP是一种急性反应蛋白，由肝细胞合成，其水平变化与组织感染密切相关，与病情程度呈正相关，可作为机体感染的标志物[13]。上述结果表明，小剂量短疗程甲泼尼龙联合利巴韦林、IVIG治疗重症HFMD能减轻炎症反应及免疫损伤，利于预后。

受疼痛、炎症反应、药物等因素影响，HFMD患者免疫功能发生变化，有研究指出，免疫功能不仅与预后相关，还能反映病情严重程度，免疫球蛋白为机体免疫功能的重要部分，在机体免疫监视、防御及稳定过程中具有重要作用[14]。IgG、IgM、IgA是机体体液免疫的敏感性指标，其中IgG能结合外毒素抗原，促进其吞噬，发挥免疫防御作用；IgM是机体内发现最早的免疫球蛋白，通过介导激活吞噬细胞，改善其吞噬功能；IgA是机体黏膜防御中的重要因素；因此，Ig水平可作为机体免疫功能损伤程度、疾病康复情况及预后的敏感指标[15-16]。本研究结果显示，治疗后两组血清IgG、IgM、IgA水平较治疗前升高，且联合组高于常规组，说明小剂量短疗程甲泼尼龙辅助治疗能促进机体免疫功能改善。

综上可知，小剂量短疗程甲泼尼龙联合利巴韦林、IVIG治疗能减轻HFMD患儿炎症反应，促进患儿免疫功能改善，促进症状消失，且有较高安全性。