类风湿关节炎患者跟骨超声骨密度与骨质疏松的临床研究

周卉 张滨 马晶晶 李明

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性持续性炎症性疾病，在世界范围内影响广泛[1-2]。骨质疏松症（osteoporosis，OP）在RA患者中非常常见，其与局部骨侵蚀被认为是RA患者骨和关节损伤的两种主要表现。OP最大危害是骨质疏松性骨折，其发病率、致残率和死亡率都很高。因此，了解RA患者骨密度的变化及骨质疏松的发生，对全面提高RA的防治水平具有重要影响。但目前对RA患者骨密度的变化、OP发生的时间、对治疗药物的反应、男女之间的差异、与病程的相关性等方面尚无明确的调查研究，尤其是临床研究。骨密度检测和OP筛查方法很多，跟骨超声骨密度测量是一种简单、灵敏度高、操作方便的评价方法。本研究旨在分析RA患者跟骨骨密度及OP的发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月—2021年1月潍坊市人民医院风湿免疫科就诊RA患者260例，均符合详细记录临床资料，包括性别、年龄、病程、体质量指数、抗CCP抗体、治疗情况。所有患者均符合2010年美国风湿病学会（American Rheumatism Association，ACR）关于RA的分类标准。排除标准：年龄＜18岁，恶性肿瘤，感染性疾病，严重肝、肾、心、肺疾病、妊娠。本研究已通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

用阿洛卡跟骨超声骨密度仪（仪器型号AOS-100NW）测定RA患者跟骨骨密度（T值），并记录骨密度系列参数：声速（speed of sound，SOS）、骨折风险系数（osteosono-assessment index，OSI）、骨强度（transmission index，TI）。诊断标准是根据2017年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会编写的《原发性骨质疏松症诊疗指南》[3]：T≥-1.0为正常，-2.5＜T＜-1.0为骨量减少，T≤-2.5为骨质疏松，骨质疏松伴有脆性骨折（非暴力性骨折）为严重骨质疏松。

实验室检查：电化学发光免疫分析法测定抗CCP抗体，将抗CCP抗体≥7 RU/mL，定义为抗体阳性。

1.3 统计学处理

统计学分析采用SPSS 26.0软件完成。计数资料表示为n（%）。符合正态分布的数据以（±s）表示，计量资料比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料表示为M[P25，P75]。治疗组治疗前后计量资料的比较采用配对t检验，对影响跟骨骨密度的危险因素进行Pearson相关性分析。采用双侧检验方法，以P＜0.05判定结果差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA患者概述

共260例RA患者入选，其中男性患者48例，女性患者212例。RA患者年龄18～87岁，平均为（53.28±12.65）岁。RA患者平均身高为（161.15±8.46）cm，体质量为（62.05±11.33）kg，BMI为（25.23±2.61）kg/m2，病程为60（24，120）个月，抗CCP抗体阳性者178例，阳性率为68.46%。

2.2 测量结果

RA患者中100例（占总RA患者的38.46%）骨密度正常，而160例（61.54%）骨密度异常。其中116例（44.62%）骨密度减少，44例（16.92%）骨质疏松。

2.3 不同性别的RA患者间的比较

RA患者中，男性患者48例，女性患者212例。结果显示，男性患者年龄（56.54±12.80）岁高于女性患者（52.53±12.55）岁，差异有统计学意义（t=1.993，P＜0.05）；女性患者骨密度（-1.39±0.21）低于男性患者（-1.04±0.50），差异有统计学意义（t=7.665，P＜0.05）；女性患者骨强度（1.10±0.13）低于男性患者（1.18±0.15），差异有统计学意义（t=3.739，P＜0.05），见表1。

表1 不同性别的RA患者间的对比（±s）

表1 不同性别的RA患者间的对比（±s）

2.4 RA患者不同病程的比较

将患者按病程分为两组进行分析：（1）早期RA患者：指病程≤12个月患者；共58例（占总RA患者比例为22.31%），平均病程为12（6，12）个月；（2）长病程RA患者：指病程＞12个月患者，共202例（77.69%），平均病程72（48，120）个月。两组比较，早期RA患者的骨强度（1.14±0.14vs. 1.12±0.13）与长病程RA患者差异无统计学意义（P＞0.05），早期RA患者的年龄（47.55±12.32）岁低于长病程RA患者（54.92±12.31）岁，差异有统计学意义（t=-4.015，P＜0.01），且BMI高于长病程RA患者，差异有统计学意义 （[30.71±7.23）kg/m2vs.（23.65±3.36）kg/m2，t=7.216，P＜0.05]。骨 密 度高于长病程RA患者，差异有统计学意义（-0.85±0.14vs.-1.46±0.08，t=42.424，P＜0.01）。

2.5 钙剂+骨化三醇治疗前后比较

随机选取60例患者纳入治疗组，随机选取60例患者纳入治疗组，给予碳酸钙D3（惠氏制药有限公司，国药准字H10950029，600 mg×30片），每日1次，每次1片，饭后30 min口服；骨化三醇（德国Catalent Germany Eberbach GmbH，国药准字J20100056，0.25 μg×10粒），0.25 μg/粒，每日1次，每次1粒，饭后30 min口服，治疗12个月后骨密度、TI明显高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），而骨强度在治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前、治疗12个月后骨密度系列参数比较见表2。

表2 60例RA患者钙剂+骨化三醇治疗前及治疗12个月后骨密度系列参数的比较（±s）

表2 60例RA患者钙剂+骨化三醇治疗前及治疗12个月后骨密度系列参数的比较（±s）

2.6 相关危险因素分析

将年龄、性别、病程、抗CCP抗体情况和骨密度分别进行相关分析发现，年龄与骨密度之间存在负相关（r=-0.30，P＜0.001），病程与骨密度之间呈负相关（r=-0.31，P＜0.001），抗CCP抗体阳性与骨密度之间存在负相关（r=-0.29，P＜0.001），性别与骨密度之间不存在相关性（r=-0.11，P＞0.05）。

3 讨论

RA患者骨质疏松发生率较高，研究[4]报道高龄、女性、绝经以及低BMI是RA继发OP的危险因素。RA患者骨质疏松的发生率是正常人的2倍，其腰椎骨质疏松发生率17%～32%，髋部骨质疏松发生率15%～36%[5]，国内有研究报道，RA骨量减低发生率为42.5%，骨质疏松发生率为21.5%[6]。本研究RA患者骨量下降、骨质疏松检出率分别为44.6%和16.9%，研究结果与上述文献报道是一致的，骨密度异常率明显高于同期。导致RA患者出现骨质疏松的原因包括炎症、少运动、体质量下降、激素的应用及跌倒风险增加。RA患者骨密度值降低，随着疾病进展继发OP，同时由于长期接受糖皮质激素治疗，疗程超过6个月的RA患者中近30%将发展为OP[5]。与OP相关的脆性骨折，无论是椎体还是非椎体，都是RA患者的一种严重并发症，与年龄和性别匹配的对照组相比，RA骨折的发生率更高，并且随着病程、活动减少和频繁使用糖皮质激素而增加[7]。

目前医学界认为双能X线（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）检测结果是OP诊断的依据，但仍具有局限性，故测量时应结合股骨颈、腕骨、跟骨、腰椎、髋关节等部位的测量结果，有利于OP的早期诊断。定量超声骨密度测定主要与骨的结构、弹性、脆性、组成成分及孔隙度相关，可以提供骨组织的其他物理特性，骨超声传导速度是定量超声骨密度测量系统的主要参数指标，反映骨的矿物质密度，超声传导速度越快，骨矿物质密度越大，骨质越好[8]。定量超声骨密度测量系统通过测定超声对物质密度、结构及材料的特征表现来评价骨骼的质量[9]。有研究[10]发现，跟骨超声骨密度能够识别右侧髋关节和左股骨颈的T值为-2.5或更低的绝经后妇女，与DXA这种标准的诊断方法相比，可以推荐超声骨密度作为预筛选工具来减少DXA筛查的数量。另有研究[11]超声骨密度测定诊断OP的灵敏度为79%～93%和特异度为28%～90%，还能用于评估骨折风险[12-13]。本研究提示超声骨密度筛查可用于RA患者骨质疏松的研究，但由于样本量仍然较小，既往治疗方案不一致，仍需扩大样本量及长期观察以获得更准确的结果。

RA继发性OP的发病机制尚不清楚，可能与RANK/RANKL/OPG信号通路系统以及滑膜和关节液中的炎症因子密切相关，如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）或肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）对关节周围持续影响的结果，更常见于抗CCP抗体阳性的RA患者[14]。一项关于类风湿关节炎合并骨质疏松症及骨折的研究进展的综述示[15]，年龄、绝经期女性、低BMI、抗CCP抗体阳性、高病情活动度、使用糖皮质激素等均为RA合并OP及骨质疏松性骨折（osteoporosis fractures，OPF）的独立危险因素。其中，抗CCP抗体阳性与RA局部关节侵蚀和全身性骨质流失密切相关。2019年的一项研究发现，抗CCP抗体水平的高低而不是抗体的阴性和阳性与全髋BMD下降相关，但与腰椎和前臂的BMD下降无关[16]。同时这项研究提出了一个新的观点，当疾病活动度得到严格控制时，单独的抗CCP抗体阳性不会导致RA的骨质流失。最新的证据也表明抗CCP抗体滴度的高低与持续的BMD下降密切相关，因此，临床医生需要严格监测抗CCP抗体滴度高的RA患者的BMD水平。

本研究结果显示，钙剂加骨化三醇治疗可显著提高RA患者跟骨骨密度并增加骨强度，在治疗RA-OP时，应额外关注钙及足量的维生素D的补充，尤其是糖皮质激素使用者，在2017美国风湿病学会预防和治疗糖皮质激素性骨质疏松（ghcocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）指南中，建议所有患者补充钙（800～1 000 mg/d）和维生素D（600～800 IU/d）以及改变生活方式[17]。维生素D具有广泛的免疫活性，有研究表明维生素D摄入缺乏与RA风险增加和疾病活动性增加有关[18]。一些证据示在RA中常规使用维生素D补充剂，有益于RA疾病的治疗[19]。

综上所述，OP在RA患者中的发生率显著升高，RA患者骨密度随年龄、病程增长而显著降低，抗CCP抗体阳性可能是RA患者发生OP的危险因素。补充钙剂及活性维生素D能起到防治骨质疏松的作用。了解RA患者骨密度的变化及OP的发生，对全面提高RA的防治水平和RA的诊疗水平具有重要的影响。DXA虽然是骨质疏松诊断的“金标准”，但是价格高、存在辐射，不适合我国关节炎患者的大规模筛查。已报告的超声骨密度检测发现OP比纯粹的拍X射线胶片有更多的优点，主要是由于超声波骨密度特定值后，不需要由专业技术人员操作，X射线没有特定的值，对于OP的诊断需要分析和拍摄的影像专业人员，超声骨密度（bone mineral density，BMD）具有更直观的意义，且简单便携，可在社区进行检查，可重复，无辐射，更适合大规模筛查用，符合我国人口众多的国情。