EIF2B基因新突变致白质消融性白质脑病2例及文献复习

刘桃桃，邬静莹，刘晓黎，张 梅，曹 立

1.上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科，上海 200233；2.安徽理工大学第一附属医院神经内科，淮南 232007；3.上海市奉贤区中心医院神经内科，上海 201400

白质消融性白质脑病（leukoencephalopathy with vanishing white matter，VWM），又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良（childhood ataxia with central nervous system hypomyelination，CACH），是一种以共济失调为主要表现的常染色体隐性遗传病。据2018 年HAMILTON 等［1］统计显示，VWM 在荷兰的发病率为1∶80 000 或更高。目前，我国尚未对该疾病开展流行病学调查。有研究［2］发现，VWM 可发生于胎儿期至成人期的各年龄阶段；且依据年龄的不同，其可被划分为多种类型，包括先天型、婴儿型、早期儿童型、晚期儿童型、青少年型及成人型。临床上，VWM 多表现为由轻微的应激（如发烧或轻微创伤等）引起的神经功能恶化。且相关研究［1］显示，患者病情严重程度高度可变，发病年龄是其严重程度的唯一独立预测因子。LEEGWATER等［3］发现，真核细胞翻译起始因子2B （eukaryotic initiation factor 2B，eIF2B）的5 个亚基（即α、β、γ、δ、ε）分别由基因EIF2B1～5编码，而5 个基因中有任一发生突变均可导致VWM 的发生。目前，鲜少有关于患者发病年龄、临床表型与其基因突变的位置、类型间关系的研究。本文对早期儿童型、成人型VWM 患者的临床及遗传学特点进行介绍，并对近年来VWM 的研究进展进行报告，以总结各类型VWM 患者的临床表现及病程进展特点，提高临床医师对该病的识别及诊断能力，从而为患者提供一定的临床康复及生育指导。

1 临床资料

1.1 患者1的基本情况及诊治经过

患者1，女性，2岁3个月，因“进行性运动功能倒退6 个月”就诊。患儿在1 岁9 个月时，因上呼吸道感染出现平地走路不稳的症状，表现为步基宽、易摔跤、牵行可行走。发病1 个月后，患儿走路不稳稍有改善，可在室内独自行走，但未恢复到发病前状态。此后，患儿多次因上呼吸道感染、肠道感染，出现运动能力倒退。发病5 个月后，患儿仅能扶墙站立，不能行走。患儿为足月顺产，生长发育正常。患儿及其家族无遗传性疾病史。

自发病以来，患儿多次被外院诊断为“缺钙”，口服钙片治疗后症状无改善。发病后3 个月，经外院头颅磁共振成像检查显示，双侧侧脑室周围白质内可见片状稍长T1 加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）、稍 长T2 加 权 成 像（T2-weighted imaging，T2WI） 信号灶，液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）及弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列呈高信号（图1）。发病后6 个月，患儿因发热出现癫痫发作，表现为意识丧失、四肢强直、双眼上翻、大小便失禁。于当地医院给予吸氧、镇静行对症支持治疗，3 h 后意识恢复；复查头颅磁共振成像显示，患儿颅内病灶明显扩大，在FLAIR 序列上可见侧脑室前角病灶呈接近脑脊液的低信号的液化征象（图1）。此后，患儿出现抬头困难，吸吮无力，不能站立。为明确病因，家属携患儿至上海市第六人民医院就诊。体格检查：神志清楚，言语交流差，抬头困难，能独立翻身。四肢肌力检查患儿不配合，肌张力高，腱反射（+）。患儿有典型的感染后运动功能倒退及磁共振白质液化的VWM 表现，对患儿及家属行全外显子测序，并经一代测序验证发现，患儿的EIF2B4基因存在7 号外显子c.594C＞G（p.I98M）和11 号外显子c.1177T＞A（p.Y393N）的复合杂合突变。家系成员共分离验证显示，该2 个突变分别来自患儿的父亲和母亲（图2）。目前，上述突变位点均未被报道。通过SIFT （Sorting Intolerant From Tolerant）、PolyPhen2、Mutation Taster 软件对上述突变进行预测，结果显示该2 种变异均为有害突变；根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）［4］评估标准，2 种变异均为致病（pathogenic）变异。

图1 患者1发病3、6个月时的头颅磁共振成像Fig 1 Cranial MRI of patient 1 at 3 and 6 months after onset

图2 患者1的家系图及其家族一代测序图谱Fig 2 Pedigree of patient 1 and her family Sanger sequencing map

1.2 患者2的基本情况及诊治经过

患者2，女性，41 岁，因“进行性双下肢无力3年，加重半年余”就诊。患者于3年前在无明确诱因情况下，出现双下肢乏力，行走尚无影响；2年前出现记忆力下降，以近事遗忘为主；半年前双下肢无力加重，行走不稳、易摔跤；3个月前下肢无力症状加重，行走需人搀扶，在站立及坐位时身体均不能保持平衡。在病程中，患者无言语含糊、头晕头痛，无肢体麻木、活动障碍，无大小便失禁。既往有2 型糖尿病病史7年，血糖控制不佳。患者及其家族无遗传性疾病史。

患者发病后，多次于外院就诊并行头颅磁共振成像检查，提示双侧侧脑室旁多发弥漫性异常信号影，T1WI 呈 稍 低 信 号，T2WI、FLAIR 及DWI 序 列 呈 高信号，且3 年间有进行性白质萎缩、脑室扩大，病灶范围及信号变化不明显（图3）。脑电图检查结果提示为轻度异常脑电图，枕部θ 频段能量增高。半年前患者症状加重，于外院经Panel 检测及Sanger 测序验证；结果显示，患者的EIF2B3基因存在2 号外显子c. 130G＞A （p. G44K） 和8 号 外 显 子c. 934C＞G（p.R312G）的复合杂合突变（图4）。性激素检查：雌二醇水平为455.00 pmol/L、卵泡刺激素水平为6.28 U/L、血清黄体生成素水平为7.29 U/L，均在正常范围。为进一步治疗，患者至上海市第六人民医院就诊。体格检查：神志清楚，精神状态良好，言语清晰，双侧瞳孔等大等圆（直径3 mm），直接、间接对光反射灵敏，眼球活动无受限，未见眼震；双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌右偏。神经科查体：四肢肌力5 级，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力稍增高，四肢腱反射（+++）；双侧Chaddock 征（+）、Babinski征（-）、Gordon征（-）、Oppenheim征（-）、脑膜刺激征（-）。共济功能检查：双侧指鼻试验稳准，左侧跟膝胫试验稍差，右侧跟膝胫试验稳准。认知功能检查：蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）为14 分，简易精神状态检查表（Minimum Mental State Examination，MMSE）为20分。通过SIFT、PolyPhen2、Mutation Taster软件对患者突变基因进行预测，结果显示c.934C＞G（p.R312G）为有害突变，ACMG 评估其为致病（pathogenic）变异。

图3 患者2发病时、发病3年后的头颅磁共振成像Fig 3 Cranial MRI of patient 2 at onset and 3 years later

图4 患者2的家系图及其一代测序图Fig 4 Pedigree of patient 2 and her Sanger sequencing map

2 讨论

VWM 是一种临床高度异质性的脑白质病，各年龄均可发病，但主要影响2～4 岁儿童，极少数患者为成年起病。VWM 典型的临床表现为由感染、轻微头部创伤和急性惊吓等诱发的进行性运动功能倒退［5-6］。该病的病情进展高度可变，发病年龄越早，患者病程进展速度越快、预后越差。先天型VWM 是该病中较罕见的类型，多在妊娠后期出现母体羊水较少或胎儿胎动减少，婴儿出生后很快出现喂养困难、肌张力异常、反应差，并常伴有难治性惊厥，多于数月内死亡。婴儿型VWM患者发病年龄＜1岁，其在早期发育多为正常，仅10%的患者有发育迟滞［1］，表现为肌张力增高、运动功能减退，在应激事件后，患者易发生癫痫；此外，婴儿型患者常伴随脑外器官受累，表现为先天性白内障、肾发育不良、肝脾肿大等［7］。儿童型VWM 多以快速进展性共济失调和痉挛为主要特征，仅少数患者有发育落后，疾病进展差异较大。对于发病年龄＜4 岁的患者即早期儿童型，发病越早则残疾越严重，死亡率越高；对于发病年龄≥4 岁的患者即晚期儿童型，病程差异较大，部分患者可存活至成年［8］。在本文中，患者1属于早期儿童型VWM 病例，其早期发育正常，以共济失调为首发症状，有典型的感染后运动能力倒退表现。发病6 个月后，因发热诱发了癫痫持续状态，而癫痫的发生往往预示着更快的疾病进展和更高的死亡率［9］。相较于儿童型患者突出的运动功能倒退，青少年型患者更常出现认知或精神问题，女性患者常有月经来潮延迟、月经周期短等，病程进展与成人型相似［1］。目前，国内外共报道了62 例基因诊断明确的成人型VWM（表1），该类型中患者首发症状差异大、临床罕见，病情进展多缓慢，早期可表现为共济失调、精神行为异常、认知功能障碍等［1］，其中早发性闭经、卵巢早衰是女性患者的重要特征［10］。同时，该类VWM患者的男女比例差异性大；且有报道［11］发现，在女性成人型患者家族中，携带相同致病突变的男性即使在经历了手术应激事件后，也无症状表现或神经系统的改变，造成这一差异的原因尚不明确。而在其他类型的VWM中，患者性别比例的差异并不明显［12］。本文中患者2 成年期起病，以缓慢发展的步态异常为主要特征，在发病1 年后出现认知功能异常，这是我国报告的第2 例成人型患者，病程与国内首例女性成人型患者类似［13］，且均具有EIF2B3基因的2 号外显子c.130G＞A的变异。既往报道［14］显示，该突变与女性的卵巢功能早衰有关，然而在国内这2 例患者中均未见卵巢早衰的证据，推测其可能由临床异质性引起。

表1 国内外报道的成人型VWM患者的基因、性别及首发症状Tab 1 Gene，gender and first symptoms of adult VWM patients reported at home and abroad

VWM 致病基因EIF2B1～5编码的eIF2B α～ε 复合物存在于所有真核生物中［3，31］。该复合物参与的蛋白翻译启动过程是通过向另1 个翻译起始因子——eIF2传递鸟嘌呤核苷酸实现的，即将eIF2 从二磷酸鸟苷的结合形式（eIF2-GDP）转化为有活性的三磷酸鸟苷复合物（eIF2-GTP），从而为mRNA、tRNA、核糖体亚基和其他起始因子的组装提供能量［32］。因此，eIF2B 对所有蛋白质的合成至关重要。而在VWM 患者中，其主要的病理改变为脑白质髓鞘缺失或髓鞘变薄、无神经元损伤，造成这一现象的病理机制尚不清楚［33］。目前，国内外已报道了200 多种EIF2B1～5基因突变类型；在所有突变类型中以错义突变最为常见（占比约86.1%），在突变位置中以EIF2B5基因的突变 最 为 常 见（占 比60%～70%）［34］，而EIF2B3、EIF2B4基因的突变分别占比11.1%、10.3%。在国外报道中，EIF2B5基因的c.338G＞A（p.R113H）纯合突变是最常见的突变形式［1］；国内的研究发现，EIF2B3基 因 的c.1037T＞C （p.I346T） 为 热 点 突变［12，35］。同时，有研究［1，25］显示，患者的临床表型与基因型间无明确关系，即使携带相同突变的同一家族成员也可能出现不同的表型。然而，2021年DENG等［36］通过对341 例VWM 患者进行详细的基因型-表型关联分析，结果发现当某些突变对eIF2B 结构有严重影响时［如发生EIF2B5基因的c.584G＞A（p.R195 H）突变］，患者的发病年龄较早、症状更重；而发生EIF2B3基因的c.260C＞T（p.A87V）突变时（即对eIF2B 结构的影响最小），该类患者相较于其他基因突变的患者的发病年龄较晚且症状更轻、存活率更高。对造成患者基因型与表型关系研究结果差异性的原因进行分析，我们推测可能是由于基因型并非决定表型的唯一因素，环境因素和其他潜在因素对患者的表型也可产生影响。

头颅磁共振成像是早期诊断VWM 的具有一定敏感性和特异性的检查方法，其典型表现为弥漫性对称性的脑白质进行性稀薄和囊性病变，在FLAIR 序列上白质信号接近或与脑脊液信号相同。除婴儿型VWM 患者外，其余类型中皮质下白质通常不受累［12，37］。有研究［38］发现，DWI 序列上弥散受限主要发生在病程较短的年轻患者中，提示该弥散受限是VWM 的早期特征，但具体机制尚不清楚。此外，在FLAIR序列中，低信号的白质中可见异常高信号的辐射条纹，即为血管周围组织束。在婴儿型及早期儿童型患者中，磁共振成像表现为迅速发展的脑白质液化，并可能出现白质塌陷导致脑室扩张；在晚期儿童型或青少年型患者中，表现为白质稀薄、囊性病变缓慢且不完全，常有胶质细胞增生；在成人型VWM 患者中，表现为白质萎缩、胶质增生占主导地位，而白质稀疏、囊性病变较轻或不存在［37］。在本文的患者1中，相较于发病3 个月时的头颅磁共振成像，发病6个月的病灶范围明显扩大，且在FLAIR 序列上侧脑室前角白质进行性稀薄，其间有异常高信号的辐射条纹；而患者2 发病3 年后的磁共振成像结果显示，白质液化不明显，仅表现为典型的成人型VWM 的白质萎缩、脑室扩大。且相关研究显示，患者磁共振成像结果的变化与其组织病理学发生异常相关，后者可表现为少突胶质细胞和星形胶质细胞功能障碍［39］；由于星形胶质细胞异常是原发性的，其功能障碍可导致胶质瘢痕组织减少或缺失，此外异常的星形胶质细胞分泌的细胞因子可抑制少突胶质细胞的成熟［40］，这也对早发病例中囊性白质完全衰减、晚发病例中胶质增生相对充分进行了解释。

目前，对VWM 尚无有效的治疗措施，临床上以预防由应激、颅脑损伤引起的快速神经恶化和积极治疗感染等为主。本文报道了2 例不同类型VWM 的典型临床特征及影像学表现，其中患者2 是目前国内报道的第2 例成人型VWM。此次报道不仅对成人型VWM 疾病有了更多的认识，还发现了3 种新的EIF2B基因的突变位点，进一步拓宽了EIF2B基因的突变谱，为深入研究VWM的发病机制提供了基础。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

伦理批准和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有实验均已通过上海交通大学医学院附属第六人民医院科学伦理委员会的审核批准（文件号2021-219）。所有实验过程均遵照《临床试验标准》的条例进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by Scientific Ethics Committee of Shanghai Sixth People's Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine （Approval Letter No.2021-219，dated 19/02/2021），and all experimental protocols were carried out by following the Guidelines of Clinical Trials.Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者贡献/Authors'Contributions

刘桃桃、刘晓黎、张梅、曹立参与了实验设计；刘桃桃、邬静莹参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

The study was designed by LIU Taotao，LIU Xiaoli，ZHANG Mei and CAO Li.The manuscript was drafted and revised by LIU Taotao and WU Jingying.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-02-28

·Accepted：2022-06-08

·Published online：2022-07-25