肝肾综合征的中西医结合诊治

梁家琦， 刘 汶

首都医科大学附属北京中医医院 感染科， 北京 100010

肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是一种在严重肝病基础上导致全身循环功能障碍引起的急性肾功能恶化疾病，作为肝硬化的并发症之一，其预后差，存活率低。调查显示HRS在肝硬化患者中发生率随着其严重程度和持续时间的延长而增加，在1年随访时为18%，5年随访时为39%[1]。肝硬化腹水患者出现肾小球滤过率急性显著下降的急性肾功能衰竭表现, 即血清肌酐(SCr)>1.5 mg/dL(133 μmol/L)可诊断为急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)，排除引起AKI的其他病因，结合肾脏无明显器质性病变等即可诊断为HRS[2]。HRS根据肾损伤的严重程度和进展情况，可分为两种，一种代表肾功能的急性损害，即HRS-AKI；另一种慢性的肾功能障碍，即HRS-CKD[3]。在诊断后需尽快治疗。血管收缩剂如血管加压素类似物(奥尼加压素和特利加压素)、α-肾上腺素能激动剂(去甲肾上腺素和米多君)以及生长抑素类似物(奥曲肽)结合白蛋白等已经被证明有效。其中，特利加压素和白蛋白是大多数情况下的一线治疗[4]。研究证明，特利加压素可有效逆转HRS，并可提高短期生存率，然而其疗效有限，且即使有效，在没有肝移植的情况下，早期病死率也非常高。肝移植是HRS的唯一治愈方法。但从长远来看，HRS肝移植患者的肾小球滤过率仍然低于没有HRS的患者。除了对患者生存和预后的影响外，HRS巨大的医疗成本会造成显著的社会经济负担[5]。

中医药可以辅助治疗HRS，具有方法多样、副作用少、费用低等特点。根据HRS的临床表现以及中医对其病因病机的认识，笔者认为该病属于中医学中“鼓胀”“关格”的范畴。从阴阳五行生克角度分析，肝胆系统疾病导致肾衰竭而形成的HRS相当于中医理论的“子病盗母”范畴。近年来多个临床研究结果证明，中医药及中西医结合在治疗HRS方面取得了一定的效果，中医药为早期治疗HRS提供了新的思路和方法。因此，本文就近年来中西医诊治HRS的相关文献进行综述，为进一步研究中西医对HRS的治疗提供参考。

1 HRS的诊断

1.1 HRS的诊断标准及分型 HRS的诊断随着多年的临床试验结果不断更新改进，目前国际上较为常用的诊断标准是国际腹水俱乐部于2015年发布的经修订的共识建议[6]，纳入了经过修改的AKI的新定义和分类。认为肝硬化最常见的肾功能不全的类型是AKI，而HRS是AKI的一种特殊类型。将HRS分为两类：即HRS-AKI和HRS-NAKI。过去的1型HRS现在称为HRS-AKI。根据更新的定义，诊断HRS-AKI不需要最低肌酐值。也就是说，即使SCr低于2.5 mg/dL，也可以诊断出HRS-AKI。不符合HRS-AKI标准的肝硬化患者的功能性肾损伤被称为HRS-NAKI，由估计肾小球滤过率(eGFR)而不是SCr定义。如果eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2，且持续时间小于3个月，则称为HRS急性肾病(HRS-AKD)，如果持续时间超过3个月，则为HRS慢性肾病(HRS-CKD)。具体诊断分型详见表1。

表1 国际腹水俱乐部2015年制定的HRS诊断分型Table 1 Diagnosis and classification of HRS formulated by International Club of Ascites in 2015

2017年我国中华医学会肝病学分会发布的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[2]中HRS的诊断标准为：肝硬化合并腹水；无休克；SCr升高大于基线水平50%以上，>1.5 mg/dL(133 μmol/L)；如使用利尿剂至少停药2 d并且使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1扩容，直到最大100 g/d，而后肾功能无持续性改善(SCr<133 μmol/L)；目前或近期未使用肾毒性药物(非甾体抗炎药、氨基甙类抗菌药物、造影剂等)；无肾实质疾病。两个标准相比，SCr的要求略不相同。

1.2 HRS的尿液生物标志物 根据目前的诊断标准，仍难以鉴别HRS与急性肾小管坏死(acute tubular necrosis, ATN)。近年来一些尿液中的生物标志物被认为可能是区分HRS与ATN的关键。如中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(NGAL)、α-1微球蛋白、β-2微球蛋白、视黄醇结合蛋白、促炎细胞因子IL-18、肾损伤分子-1 (KIM-1；也被称为HAVCR1)、肝型脂肪酸结合蛋白(L- FABP；也被称为FABP1)和白蛋白。其中，NGAL是肝硬化患者中研究最广泛的生物标志物，在鉴别诊断ATN和AKI-HRS方面显示出最大的准确性[7]。但目前这些生物标志物的研究都是在没有ATN组织学证实的情况下进行的，结果可能存在偏倚。

2 HRS的治疗

2.1 HRS的西医治疗现状

HRS患者病情往往发展迅速，所以在诊断HRS后，应尽快开始治疗。首先应采取支持性措施，卧床休息，给予高热量、易消化饮食，密切监测血压、尿量、保持液体平衡。监测肝、肾功能及临床评估伴随的肝硬化并发症状况。避免过量摄入液体，防止液体超负荷和稀释性低钠血症的发生[2]。其次要预防细菌感染，及时进行血液、尿液和腹水培养，尽早发现感染，使用广谱抗生素治疗。应避免使用肾脏毒性药物及利尿剂，必要时应进行小容量治疗性穿刺以控制腹水。β受体阻滞剂对循环和肾功能有潜在的危害，在治疗自发性细菌性腹膜炎期间应停用。

2.1.1 血管收缩剂 血管收缩剂的作用是引起内脏血管收缩，导致有效循环血容量增加，进而增加肾灌注和肾小球滤过[6]。一些随机对照试验已经证实了血管收缩药物的疗效，这是AKI-HRS的主要治疗方法[8]。目前可供选择的药物包括特利加压素、去甲肾上腺素以及米多君与奥曲肽的联合用药。特利加压素是最常用的血管升压药，是一种合成后叶加压素类似物，具有明显的后叶加压素1A受体效应，主要作为一种内脏血管收缩剂。研究发现特利加压素可以刺激促肾上腺皮质激素和皮质醇的释放，可能会抵消失代偿期肝硬化患者常见的相对肾上腺功能不全，有全身炎症反应的患者应用特利加压素后逆转AKI-HRS的效果更好，这可能与后利尿加压素介导的抗炎作用有关[8-9]。特利加压素联合白蛋白在实现完全逆转HRS方面的疗效范围为19%～56%，而单独使用白蛋白的疗效范围为3%～14%[10]。一项研究[11]发现特利加压素联合白蛋白治疗HRS的逆转率为29.1%，而白蛋白联合安慰剂组为15.8%(P<0.012)。去甲肾上腺素是一种主要具有肾上腺素能活性的儿茶酚胺，是特利加压素的替代品，由于价格优势广泛用于治疗HRS。去甲肾上腺素对HRS-AKI也是安全有效的，在一些小型随机研究中HRS逆转率与特利加压素相似，范围在39%～70%[12]。米多君是一种肾上腺素能药物，口服联合皮下奥曲肽，是另一种替代选择。一项研究[13]比较了米多君/奥曲肽联合特利加压素的疗效，发现米多君/奥曲肽的完全缓解率仅为4.8%，特利加压素为55.5%，总缓解率(完全或部分)分别为28.6%和70.4%。

有Meta分析[14]总结了13项使用血管收缩剂治疗HRS的随机对照试验，发现特利加压素是逆转HRS最有效的药物，去甲肾上腺素与特利加压素一样有效。这两种药物在HRS生存方面均优于米多君和奥曲肽联合使用。但是这些药物对HRS的复发或患者生存期都没有任何益处。

据目前的文献[15]报道，这些药物均存在副作用。其中，特利加压素的主要副作用包括约20%的患者出现腹部绞痛和腹泻，6%的患者出现快速性心律失常或胸痛。少数患者会发生肠道或皮肤和四肢的缺血。去甲肾上腺素的副作用主要为恶心、呕吐、焦虑和心律失常。米多君/奥曲肽的副作用为心律失常缓慢、感觉异常、腹痛、腹泻、胆石症以及高血糖。

2.1.2 白蛋白 白蛋白输注对AKI-HRS的有效治疗至关重要。白蛋白可以通过扩容、正性心脏收缩作用、抗氧化和免疫调节特性对HRS的治疗发挥作用。在一项比较特利加压素联合白蛋白与单独特利加压素的单一非随机研究[16]中，特利加压素联合白蛋白疗效更为显著(77% vs 25%，P=0.03)。除此之外，白蛋白还可以降低自发性细菌性腹膜炎患者的内皮活化[17]。体外白蛋白透析分子吸收循环系统是治疗难治性急慢性肝功能衰竭的方法。虽然在一项166例患者的随机研究[18]中，接受标准治疗的患者和接受体外白蛋白透析的患者的生存期相似。然而，体外白蛋白透析在改善脑病、降低胆红素和改善SCr方面具有优越性。所以体外白蛋白透析可能是HRS患者与肝移植患者的另一种选择。

2.1.3 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) TIPS旨在降低门静脉压力，对不能耐受利尿剂、有难治性腹水和难以治疗的静脉曲张出血的肝硬化患者有显著的益处。该手术有较大的风险，而HRS患者通常病情太重，一般难以接受，因此关于TIPS在AKI-HRS中作用的研究较少[19]。少量研究显示，使用TIPS治疗AKI-HRS后，患者肾功能显著改善，血浆肾素活性、醛固酮和去甲肾上腺素水平降低，SCr、血清钠和尿量显著改善，生存期得到延长[20-21]。

2.1.4 肾脏替代治疗(renal-replacement therapy, RRT) RRT可能适用于对药物治疗无反应的AKI-HRS，并伴有容量过载、尿毒症或电解质紊乱的患者。RRT并不能提高HRS患者的生存率，主要被用于HRS肝移植的过渡时期[22]。在非移植适应证患者中，特别是HRS患者中应用RRT一直存在争议，最近对无肝病危重症患者进行的随机对照试验[23]显示早期应用RRT对生存期无延长作用。所以RRT应该在有临床依据的情况下使用。

2.1.5 肝移植或同时肝肾移植 HRS是严重肝病导致的全身循环功能障碍引起的功能性肾损伤，所以肝移植有望可以消除肝功能障碍和门静脉高压，从而改善肾功能。目前认为肝移植仍是AKI-HRS的最佳治疗方法[24]。但是肾脏损伤往往与多种因素相关，如肾损伤的持续时间，及糖尿病等基础病，且有10%的AKI或CKD患者单独接受肝移植后出现持续性或进行性肾功能衰竭，所以建议同时进行肝肾移植，但存在供体紧缺、供体器官和待移植受者之间的差异等问题[25]。

2.1.6 新药 根据目前血管收缩剂和白蛋白的治疗方法，只有50%的患者对治疗有反应，目前迫切需要新的治疗方案。一种新的选择性后叶加压素1A受体激动剂——塞莱普林，最近被研究作为后叶加压素治疗感染性休克的替代药物，在败血症动物模型中显示低钠血症、容量过载和肺水肿的风险较低。其在HRS中的作用仍需要进一步研究[26]。一种作用于肾血管系统的药物重组人松弛素- 2，可增加肾血流量，降低肾血管阻力，逆转内皮功能障碍。在治疗代偿期肝硬化患者时将肾动脉总血流量增加了65%。随着在疾病相关分子模式、病原相关分子模式和下游信号传导的研究，发现粒细胞集落刺激因子可能增加外周血白细胞数量从而降低可能引发HRS的感染；己酮可可碱被发现是一种具有抗TNFα活性和抗炎作用的磷酸二酯酶抑制剂，目前认为对AKI-HRS患者安全有效[27-28]。

2.2 HRS的中医治疗现状

中医认为HRS多为慢性肝病的晚期，临床中的证候较为复杂，单一典型证候少见，往往诸症兼夹。病机特点为本虚标实、虚实夹杂，病位主要为肝、脾、肾，涉及肺、膀胱、三焦多脏腑俱病，气、血、水、痰、瘀、浊毒积于体内，辨证时要注意其在气在血、属虚属实，以及痰、湿、瘀及毒邪轻重。治疗应以调肝、健脾、益肾、宣肺、通利三焦；祛痰除湿、化瘀解毒；或扶正为主，或祛邪为先，或标本兼治，以扶正祛邪为治疗原则。

2.2.1 辨证论治 唐世霞等[29]将Ⅰ型HRS按照中医辨证论治分为2种证型，湿热瘀阻型和阳微水泛型。湿热瘀阻型治法为化瘀通下，利胆理血，方用小蓟饮子加减；阳微水泛型治法为峻补真阳，运脾化湿，方用真武汤合六味地黄丸加减。Ⅱ型HRS按其临床证候可分为3种证型，肝气郁结，水湿中阻证，治法为疏肝理气，行气利水，方用四逆散合五苓散加减；肝肾阴虚，湿热互结证，治法为滋养肝肾，清热利湿，方用一贯煎合茵陈蒿汤加减；脾肾阳虚，痰瘀互结证，治法为温肾健脾，逐瘀化痰，利水消肿，方药用附子理中汤合膈下逐瘀汤加减。曾胜认为，酒毒、湿热疫毒等为HRS主要病因，其病机为脾肾亏虚，肝气郁结，痰浊瘀血互结，导致肝、脾、肾三脏俱损，体内代谢失衡而发病。将HRS分为4种证型：肝气郁结、水湿中阻证，治以疏肝理气，利水行气为法，方药以胃苓汤加减；脾阳不足、气虚血溢证，治法为温阳健脾、养血止血，方药用黄土汤加减；肝胆湿热、血瘀热结证，治以化瘀通下、利胆理血，方用葛根芩连汤加减；脾肾亏虚、痰瘀互结证，治以温补脾肾、行气利水、祛痰化瘀，方用济生肾气丸合膈下逐瘀汤加减[30]。

目前国际上尚无中医药治疗HRS的循证医学临床实践指南，本课题组参与编写的《肝肾综合征诊疗指南》结合前期文献整理与专家讨论意见，对HRS的诊断及治疗进行了一次梳理，明确了HRS的中医诊断、鉴别诊断及辨证论治规范。将HRS分为7种不同的证型：肝郁气滞、水湿内阻证，治法为疏肝解郁，健脾利湿，推荐方药柴胡疏肝散(《医学统旨》)合胃苓汤(《奇效良方》)加减；脾肾阳虚、水湿泛滥证，治法为健脾温肾，化气行水，推荐方药真武汤(《伤寒论》)加减；肝肾阴虚、水湿互结证，治法为滋养肝肾，清热祛湿，推荐方药一贯煎(《续名医类案》)合茵陈蒿汤(《伤寒论》)或左归丸(《景岳全书》)加减；浊毒壅滞、胃气上逆证，治法为解毒降浊，和胃降逆，推荐方药黄连温胆汤(《六因条辨》)合大黄黄连泻心汤(《伤寒论》)加减；肝胆湿热、热毒瘀结证，治法为清肝利胆，凉血活血，推荐方药龙胆泻肝汤(《医学统旨》)加减；邪毒内陷、血热风动证，治法为凉血清热，息风止痉，推荐方药犀角地黄汤(《外台秘要》)合羚羊钩藤汤(《重订通俗伤寒论》)加减；湿毒内蕴、气滞血瘀证，治法为行气活血，化湿解毒，推荐方药槲芪散合黄连解毒汤(《外台秘要)》、调营饮(《证治准绳》)加减[31]。

2.2.2 临床试验 近年来中医药及中西医结合在治疗HRS上取得了显著的效果，朱冰冰[32]回顾性收集地坛医院失代偿期肝硬化合并HRS的住院患者190例，按照是否经辨证后应用中药治疗分为非中药队列118例和中药队列72例。其中瘀血阻络，肝肾不足者，服用扶正化瘀胶囊；瘀血阻络，气血亏虚，兼热毒未尽者，服用复方鳖甲软肝片；肝脾两虚，瘀热互结证者，服用安络化纤丸；肝郁脾虚，气滞血瘀者，服用九味肝泰胶囊。结果发现使用抗纤维化中药的患者2年内的病死率更低，且生存时间较无中药组延长，抗纤维化中药的使用可能与失代偿期肝硬化合并HRS患者病死率降低及生存时间的延长相关。据文献显示，王箭焱等[33]发现肝肾阴虚型HRS采用奥曲肽联合一贯煎合猪苓汤治疗可有效改善症状，加速肢体水肿和腹胀消退，且安全可靠。姚耀等[34]认为加用自拟温阳消饮汤利于提高脾肾阳虚证肝硬化合并HRS患者的肝肾功能，使患者的门静脉内径缩小、血流量减少，其机制与调控血清中TNFα、NO、sICAM-1水平以减轻局部炎性损伤、改善肝脏内血流循环、降低门静脉血管阻力、发挥肝肾保护作用有关。曲智威等[35]发现补肾健脾法对HRS患者肝功能和肾功能有显著的改善。曹玉鹃等[36]发现HRS患者采用肝硬化1号汤加减联合腹水超滤回输治疗能够有效改善肝肾功能，控制微炎症组状态，预后效果显著。

2.2.3 基础研究 有关中医治疗HRS的基础研究较少。易国栋等[37]探索了来源于中草药五味子的活性物质五味子乙素对HRS大鼠保护作用的机制，结果发现五味子乙素能够改善HRS大鼠的肝肾功能，其作用机制可能与五味子乙素可以诱导肝肾组织中GRP78/94的表达，抑制TLR4的表达有关。

2.2.4 其他治疗手段 郄兰霞等[38]在西医常规治疗的基础上加用中药保留灌肠治疗HRS，研究结果表明，在西医常规治疗的基础上加用中药保留灌肠治疗HRS临床疗效明显优于单纯西医常规治疗，可明显改善患者症状，改善肝、肾功能，延缓肾衰竭，预防并发症。李双全[39]观察了中药配合针灸治疗HRS的效果，结果显示在西药常规治疗基础上配合中药同时针灸肾俞、气海、足三里，可明显缓解病情、提高生存率、改善预后。邓长卿等[40]观察中药外敷治疗肝硬化合并HRS的临床疗效，发现在对症综合治疗的基础上加用利水通便方中药外敷可增加患者尿量，降低SCr、血尿素氮水平，是治疗肝硬化合并HRS的有效方法。朱长权等[41]研究中药穴位外敷联合奥曲肽静滴治疗HRS的疗效，结果发现中药大蒜、芒硝穴位外敷联合奥曲肽静滴可增加HRS患者的尿量，改善肝肾功能，有效地延缓病情的恶化。

3 总结及展望

随着HRS的病理生理机制的研究，其诊断标准和治疗准则的制定已经逐渐完善。2015年国际腹水俱乐部的最新诊断标准引入了AKI的概念，使HRS的诊断更加及时准确，但区分HRS和ATN仍具有挑战性且非常必要，因为血管收缩剂不适用于治疗ATN，所以探索更多有效的生物标志物十分重要。同时，由于HRS预后差，且目前可选择的最佳治疗方法为肝移植，它是HRS唯一的治愈方法。但存在配型困难、费用昂贵等问题，因此探索更多的治疗手段是解决HRS的重点。

中医药治疗HRS已经取得了良好的临床效果，近年来越来越多中医医家通过临床试验发现中医药可以从多个方面改善肝肾功能，延长HRS生存期，但是目前鲜少关于机制方面的研究，所以中医药发挥作用的机制尚不明确。未来，进行大样本前瞻性队列研究明确中医药的治疗作用，及进行更多深入的药物机制研究明确中医药的治疗靶点是中医药治疗HRS的研究方向。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：梁家琦负责撰写论文；刘汶负责课题设计，拟订写作思路，指导撰写论文并最后定稿。