并发急性肾损伤的特发性膜性肾病病人临床特征分析

高升波,范娟,娄兴华,王明秋,蒋伟

(1 青岛大学附属医院肾内科,山东 青岛 266003； 2 昌乐县人民医院肾内科)

特发性膜性肾病(IMN)是成年人原发性肾小球疾病中常见的病理类型之一，而且近年来其发病率逐年升高[1]。由于特殊的病理特点和致病机制，IMN易并发急性肾损伤(AKI)，是临床危重病，病死率高[2]。因此，明确IMN并发AKI病人的临床特征对指导临床诊疗具有重要的意义。本研究旨在探讨并发AKI的IMN病人的临床特征，为其临床诊疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选择2016年1月—2019年12月在青岛大学附属医院住院并经肾穿刺活检术确诊的IMN病人176例。IMN诊断参照光镜和电镜的结果综合判定[3]。入选标准：年龄≥16岁的初治IMN病人。排除标准：继发性肾病病人，寄生虫和乙型肝炎病毒感染病人，使用糖皮质激素或(和)免疫抑制剂者，急性心脑血管事件病人，恶性肿瘤病人，营养不良或自身免疫性疾病病人，各种原因引起的休克病人，近期服用影响同型半胱氨酸(Hcy)代谢的药物者。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会审查批准。

1.2 资料收集

收集所有研究对象肾穿刺活检术前3 d或入院前3 d的临床资料，包括年龄、性别、身高、体质量、既往病史(主要包括高血压、冠心病和脑卒中)、是否发生AKI以及血红蛋白(Hb)、血小板、血清铁蛋白、C反应蛋白(CRP)、尿素、肌酐(SCr)、尿酸、血清蛋白(Alb)、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、Hcy、抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体、叶酸、维生素B12和维生素B6水平。其中血清叶酸、维生素B12和维生素B6水平采用酶化学发光方法测定(所用仪器购自贝克曼公司)。血清Hcy水平检测采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法，所用试剂盒购于默克Sigma-Aldrich公司，严格按照说明书进行操作(血清Hcy正常值为0～15 μmol/L)。血清抗PLA2R抗体检测采用ELISA法，检测试剂盒由德国欧蒙医学诊断有限公司生产。

1.3 研究方法

根据是否发生AKI，将入选的IMN病人分为AKI组和非AKI组。AKI的诊断依据2012年国际改善全球肾脏疾病预后组织(KDIGO)制定的诊断标准[4]。分析两组临床资料的特征差异，并采用二分类Logistic回归模型分析IMN病人发生AKI的危险因素。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组病人临床资料的比较

本文176例IMN病人中有58例发生AKI。与非AKI组相比，AKI组以高龄、男性病人为主，有高血压、冠心病、脑卒中史者的比例更高，尿素、SCr、尿酸、Hcy和抗PLA2R抗体水平显著升高，差异有统计学意义(χ2=4.22～5.42，t=4.20～5.12，P<0.05)。而两组间体质量指数(BMI)、Hb、血小板、血清铁蛋白、CRP、Alb、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、叶酸、维生素B12和维生素B6水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组病人临床资料的比较

2.2 SCr水平与部分临床指标的相关性

相关性分析结果显示，IMN病人SCr水平与血Hcy水平和抗PLA2R抗体滴度呈正相关关系(r=0.288、0.230，P<0.05)，而与Hb、CRP、尿酸及Alb水平无相关性(r=-0.137～0.113，P>0.05)。

2.3 IMN病人发生AKI影响因素的多因素分析

纳入年龄、性别、Hb、CRP、Hcy、抗PLA2R抗体、尿酸、维生素B12和维生素B6作为自变量，进行二分类Logistic回归分析，结果显示，高龄以及抗PLA2R抗体滴度和Hcy水平升高为IMN病人发生AKI的独立危险因素。见表2。

表2 IMN病人发生AKI影响因素的多因素Logistic回归分析

2.4 AKI改善与否两组间实验室指标比较

经积极治疗，有42例AKI病人肾功能显著改善(AKI改善组)，16例病人肾功能无改善(AKI非改善组)。与AKI非改善组相比，AKI改善组病人Hcy水平和抗PLA2R抗体滴度显著降低，差异有统计学意义(t=6.36、5.42，P<0.01)。见表3。

表3 AKI改善与否两组间实验室指标比较

3 讨 论

近年来，IMN的发病率逐年升高。有研究显示，AKI成为IMN病人较常见的首发临床表现[5]。IMN并发AKI的病理生理机制目前尚不十分清楚。本文结果显示，与非AKI病人相比，并发AKI病人的Hcy水平显著升高，提示高Hcy血症可能是并发AKI的IMN病人的临床特征。进一步研究显示，Hcy水平升高是IMN病人发生AKI的独立危险因素，而且治疗后AKI改善病人的Hcy水平显著降低，提示Hcy可能在并发AKI的IMN病人的病理生理过程中发挥重要作用。本研究为IMN并发AKI病人的临床诊疗提供了重要的理论依据。

普通人群发生高Hcy血症的原因主要包括代谢酶基因缺陷、代谢辅助因子缺乏、相关疾病和药物影响等[6]。但IMN病人发生高Hcy血症的原因尚不清楚，可能与以下因素有关。①Hcy代谢相关辅助因子缺乏：由水电解质紊乱和肠道水肿导致的吸收功能异常引起的相关辅助因子缺乏可能是导致IMN病人发生高Hcy血症的重要原因。②贫血：红细胞是蛋氨酸转化为Hcy的重要场所，当贫血时，血细胞中Hcy代谢酶失活，可引起高Hcy血症[7]。③肾细胞功能异常：与Hcy代谢相关的关键酶均与肾脏有关，因此肾细胞功能异常可通过Hcy代谢关键酶失活而导致高Hcy血症[8]。④药物影响[9]。此外，有研究显示，与微小病变、轻度系膜增生性肾小球肾炎病人相比，膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)病人血清Hcy水平显著升高[10]，这也提示FSGS、IMN可能更容易发生AKI、动脉粥样硬化和血栓栓塞等并发症。

高Hcy血症导致IMN病人发生AKI风险增加的原因可能与以下因素有关：①本研究结果显示，抗PLA2R抗体滴度在并发AKI病人中显著升高，且抗PLA2R抗体滴度升高为IMN病人发生AKI的独立危险因素，而高Hcy血症能够增加免疫细胞的活化，加重免疫反应[11]，因此，高Hcy血症可能通过促进抗PLA2R抗体生成而增加AKI发生风险；②高Hcy血症使血液处于高凝状态，损伤血管内皮细胞，引起血液高凝状态-内皮损伤的恶性循环[12]；③高Hcy血症能够通过产生活性氧导致血管内皮细胞损伤，引起血液高凝状态而发生血栓栓塞[12]；④高Hcy血症还可以影响谷胱甘肽的合成，使机体处于氧化应激和炎症状态[13]，从而导致肾小管细胞损伤和免疫复合物沉积而加重肾脏损伤；⑤高Hcy血症还能够直接活化炎症细胞和诱导肌成纤维细胞炎症反应，导致肾小球细胞损伤，同时，激活的各种炎症细胞还可以迁移至内皮下，导致血管损伤而影响血流动力学功能[14]。并且，有文献报道了高Hcy血症导致AKI的临床证据[15]。

有临床研究结果表明，高Hcy血症亦与尿蛋白排泄率密切相关，是导致尿蛋白排泄率增加的关键因素[16]。亦有临床研究结果显示，血Hcy水平每升高5 μmol/L，发生微量清蛋白尿的危险性就增加30%[17]。有学者认为，Hcy水平是预测肾功能损伤的有效标志物，其灵敏度和特异度甚至超过SCr，某些特殊人群在SCr正常时，高Hcy血症已经存在，且伴随肾损害的加重[18]。上述研究提示，Hcy亦可作为IMN并发AKI病人的有效生物标志物。

膜性肾病的发病机制一直是科学界关注的焦点。越来越多的证据表明，抗PLA2R抗体是IMN的特异性标志物[19]。本文研究结果显示，显著升高的抗PLA2R抗体水平是IMN发生AKI的独立危险因素，而且并发AKI的IMN在治疗好转后，抗PLA2R抗体滴度亦显著降低。这些证据均提示，抗PLA2R抗体可能对指导该类病人的治疗和进行疗效评估具有重要意义。

目前，补充维生素和叶酸是治疗高Hcy血症的主要策略[20]。本研究中我们采用较规范的方案(依据KDIGO指南建议)治疗并发AKI的IMN，治疗后AKI改善组病人的Hcy水平显著降低，提示虽然高Hcy血症可以引起AKI，但高Hcy血症亦可能是肾脏免疫性损伤(抗PLA2R抗体滴度升高)继发的结果。

总之，Hcy和抗PLA2R抗体水平升高是IMN病人发生AKI的独立危险因素。Hcy的监测不仅有助于IMN并发AKI的诊断，亦能为其临床有效治疗提供一定的依据，协同靶向Hcy治疗可能是IMN病人新的治疗策略。