妊娠期急性脂肪肝临床诊治经验总结

张丽丽（南京医科大学附属苏州医院（苏州市立医院北区）,江苏 苏州 215000）

妊娠期急性脂肪肝（Acute Fatty Liver of Pregnancy，AFLP）是一种罕见的妇产科危急重症，发病率为每一万例分娩中有1-3例[1]，多见于初产妇、男胎及多胎妊娠、妊娠合并其他肝脏疾病、既往AFLP病史及子痫前期[2-4]。该病常发生在妊娠晚期，平均发病在35-36周[5]，亦有孕18周发病的报道[6]。其具有起病急骤、进展迅速、病势凶险的特点，严重危及孕产妇和围产儿生命。国内报道孕产妇死亡率为14.1%、围产儿死亡率为17.95%[7]。本文回顾我院1例重症妊娠期急性脂肪肝患者临床诊疗经过，为临床提供经验参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料患者，25岁，平素月经规则。停经2+月早孕反应较重，呕吐10次/天，多次就诊查尿酮体阴性。我院超声确定双胎妊娠，建卡正规产检，停经20周感胎动，呕吐至妊娠6+月好转。停经32+6周无皮肤瘙痒和黄染，测CG474.39 g/dL，ALT和AST正常范围。停经35+6周，因“上腹部疼痛、呈针刺样、夜间剧，腹泻和便秘交替发作半月”就诊。恶心和呕吐一周，1-2次/天，收治入院。产科检查：宫高40cm、腹围108cm、估计胎重2400/2300g，先露头/头浮、胎膜存、颈管未消、宫口未开。超声提示：BPD90/92mm、AC94/102mm、FL70/70mm，PLII级，AFI64mm，胎盘下缘达宫颈内口。入院诊断：G1P0孕35+6周LOA/LOA位待产、妊娠期肝内胆汁淤积症、双胎妊娠、边缘性前置胎盘。入院后多次胎心监护一侧胎心基线平、变异差，考虑胎儿窘迫、与家属沟通后决定剖宫产终止妊娠。入院后常规检查回示：HB122g/L、PLT153×109/L、ALT80U/L、AST100U/L、TBIL52.3 mol/L、D-D10000 g/L、Fib0.84g/L、APTT49.5s、PT13.8s、TT24.2s。术中见一侧羊膜囊羊水II度污染，另一侧羊水III度污染，娩出大男Apgar评分1分钟6分-5分钟10分，小男1分钟10分-5分钟10分，胎盘胎膜娩出完整，宫体后壁见一血肿4×4cm2，予以缝扎，出血400ml。缩宫素20U、欣母沛1支宫体注射。术后诊断：G1P2孕36周LOA/LOA位剖宫产、妊娠期肝内胆汁淤积症、双胎妊娠、边缘性前置胎盘、胎儿窘迫、早产、新生儿轻度窒息。术后常规抗炎、促宫缩、止血治疗。考虑术中自发血肿和凝血功能异常有关，以防晚期产后出血，输注血浆200ml、纤维蛋白原1g、凝血酶原复合物200IU。急查Cr151.5 mol/L、尿N7.04mmol/L、ALT91U/L、AST121U/L、TBIL68.2 mol/L、DBIL44.7 mol/L、T4.97mmol/L、ALB19.5g/L、TBA43.4umol/L。术后第一天PT14.4s、TT24.9s、APTT57.8s、Fib0.89g/L、D-D6830 g/L、T3.67mmol/L，PLT72×109/L、K+4.56mmol/L。患者出现低血糖、胆酸升高、肝肾功能异常、低蛋白血症、血小板减少、血钾升高，不排除急性脂肪肝可能。组织院内多科会诊。予输注血浆、纤维蛋白原和凝血酶原复合物。术后第3天患者血色素63g/L，排出黑便、潜血+、尿量减少至450-300ml。次日呼吸困难、胸闷、心慌，咳出泡沫痰，PO252.7mmHg、SaO2降至88.2%、胆红素93.5μmol/L，HCO3-19.7mmol/L、pH7.41，床边超声示大量胸腔积液，右侧胸腔膈面游离液性暗区最大径线79mm，左侧胸腔膈面游离液性暗区最大径112mm，出现MODS，联系转入本部ICU进行人工肝治疗，母婴结局良好。

1.2 不同时段患者血液主要异常指标 见表1。

表1 不同时段血液主要异常指标

1.3 不同时段病情和治疗措施 见表2。

表2 不同时段病情及治疗措施

2 讨论

2.1 机制 妊娠期急性脂肪肝是一种以母体肝脏细胞脂肪浸润导致急性肝衰竭为特征的产科急症。其发病机制与妊娠过程脂肪酸代谢障碍有关，尤其当胎儿存在脂肪酸氧化基因缺陷时更容易发生[8]。其会导致线粒体脂肪酸β氧化障碍的关键是线粒体内脂肪酸氧化酶缺陷，C1528C基因突变使得胎儿长链3-羟基辅酶A脱氢酶（LCHAD）缺乏，由此引起AFLP发病[9-10]。此外感染、妊娠期激素水平变化以及妊娠期高血压疾病、药物、营养不良等均可引起脂肪酸氧化障碍导致母体循环系统代谢产物集聚，对肝脏产生毒性，引起肝细胞损伤及脂肪变性。血浆中升高的游离脂肪酸和堆积的代谢产物，聚集至其他重要的脏器细胞内，影响相应的器官功能。临床表现以肝功能损害为主，出现凝血功能异常、肝酶异常、胆红素升高、糖代谢异常、蛋白合成减少、血氨升高等，进一步并发肾、脑、心肺、胃肠等多器官系统功能失常，从而产生相应的临床症状和实验室化验检查指标异常。93.75%的患者会出现上腹部不适、恶心呕吐及明显黄疸，所有患者均有不同程度的凝血功能异常。患者相关并发症的发生率各学者报道不尽相同。有报道称，产后出血46.3%、肝性脑病32.5%、肝功能衰竭22.5%、胸腔积液28.8%、腹水58.8%[11]。同时也有报道称，22.5%的患者出现恶心呕吐、腹泻和腹痛等典型消化道症状，58.8%的患者有出血倾向，20%的患者出现黄疸、8.8%的患者发生肝性脑病[12]。

2.2 诊断 AFLP诊断的金标准是肝脏活检病理证实肝细胞微泡脂肪变性，该检查在临床很难推广应用。关于AFLP的诊断，国外Swansea诊断标准[13]如下：无其他解释时，14项标准中至少满足6项即可诊断成立。呕吐、腹痛、多饮或多尿、脑病、TBiL＞14 mol/L、T＜4mmol/L、UC＞340 mol/L，WBC＞11×109/L，腹水或超声提示“亮肝”，AST和ALT＞42U/L，血NH4＞47 mol/L，Cr＞150 mol/L，凝血障碍PT＞14s或APTT＞34s，肝组织活检脂肪变性。Goel[14]等人指出该诊断标准的敏感性为100%，但特异性仅为57%。此标准符合项目越多，病情越重，预后越差。我国AFLP的诊断标准[15]为：妊娠晚期出现厌食、乏力、恶心、呕吐、腹痛等表现；血液指标白细胞升高、凝血功能障碍、肌酐升高等；超声提示脂肪肝表现如雪花状；排除病毒性肝炎、药物性肝炎及胆道疾病、ICP、HELLP综合征等可能引起肝功能异常的病因，有条件行肝脏组织活检。有报道Swansea诊断标准检出率更高[16]，李传胜[17]等人研究国内外两种诊断标准一致性Kappa值达0.848，曲线下面积为0.940。但两种诊断标准均提出需排除诊断。结合该例患者主要与以下两种疾病相鉴别。妊娠期肝内胆汁淤积症以胆酸升高为主、肝功能可有轻度异常，对胎儿危害更大，终止妊娠后很快恢复，几乎不出现MODS情况[18-20]。HELLP综合征以肝酶升高、溶血和血小板减少为特征，可有上腹部不适，尤其出现肝包膜下血肿[21-22]，但患者首发表现血压升高、蛋白尿。整个孕期建卡产检至发病时血压均正常，终止妊娠后病情仍加重出现多器官功能失偿。该例患者术后第2天血压升高，可能为肾功能损害、液体集聚导致血压升高，超声一直未显示典型的脂肪肝表现，因此增加了诊断难度也极具迷惑性。一项80例AFLP患者研究中，超声显示肝区弥漫性“亮肝”为53.8%，而CT显示90%患者肝区弥漫性密度增高呈“雪花状”[12]，表明两种影像检查方法敏感性存在差异。

2.3 终止妊娠时机和治疗 在高度怀疑或确诊AFLP的24-48小时内剖宫产终止妊娠。积极补充血浆和凝血因子，凝血机制多在产后4-12天恢复正常，产后约4周患者肝功能恢复正常，肝脏超声图像可逆性改变，产后约1个月恢复正常[23]。

治疗措施：输注血液制品（红细胞、血小板、凝血因子、冰冻血浆、冷沉淀）纠正凝血障碍、贫血和低蛋白血症，维持内环境稳定和水、电解质、酸碱平衡，予以对症支持治疗，必要时进行血浆置换、人工肝治疗。血浆置换可以清除血液中有害成分、补充活性物质，从而改善肝功能和凝血功能。本例患者静滴白蛋白20g，qd；静推速尿20mg，q8h；静滴血浆200ml，q8h；凝血酶复合物800u，qd；纤维蛋白原4g，qd；依据HB输MAP。患者未发生产后出血和DIC，肝功能改善、低蛋白血症得到纠正。输血制品存在一定扩容，因此要严格注意液体出入量。

2.4 不同阶段和不同治疗方法的指征 大多数妊娠期急性脂肪肝患者，及时终止妊娠、经过积极治疗后病情好转，迅速恢复。有学者建议剖宫产术前，依据病情预防性、选择性地输注血液制品[24]。一旦出现明显肝功能恶化、少尿、肾功能损害、心肺功能受损、肝性脑病等MODS时可及时采用人工肝治疗。人工肝治疗包括血浆置换、血浆灌注、持续血液净化等多种手段，因而治疗更加有效。大部分AFLP患者肝细胞损害为可逆性的，仅有少部分患者肝脏出现不可逆损害时需要肝脏移植，即为此病的最终治疗手段[25]。

2.5 治疗的难点 有些患者症状不典型因而早期诊断存在一定的困难，如不能及早识别延误治疗时机可造成母儿严重并发症。尽管AFLP发生与基因突变密切相关，但是否可以借助产前基因监测和围产诊断有待深入研究。一项研究表明，全外显子基因测序并未发现涉及脂肪酸代谢相关酶的基因突变[26]，因此不能从根本上避免此病发生。只能从尽早预防、筛查和积极治疗着手，提高临床诊断率、治疗的成功率从而改善孕产妇和围产儿不良结局。

2.6 本例治疗总结 妊娠35周出现消化道症状，应警惕妊娠期急性脂肪肝，监测血常规、肝肾功能和凝血指标。尽早识别和诊断、及时终止妊娠、多学科合作、综合治疗是关键。产后加强监护，对症支持治疗，维持内环境稳定，予以血浆置换和成分输血严并密控制液体量。当患者病情进展时，应尽早转诊ICU；出现多器官功能损害时，须及时实施人工肝治疗。