中医药治疗高血压早期肾损害的用药规律

陈凯丽 张单华 徐培聪 王报林 邓 伟

1.河南中医药大学第一临床医学院，河南郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院老年病科，河南郑州 450000

高血压是全球普遍存在的一种心血管综合征，长期的高血压状态引起心、脑、肾脏等靶器官的受损也越来越多。流行病学研究发现，高血压人群中有超过一半的患者合并有其他心血管危险因素，而存在的危险因素使患者罹患心血管疾病和肾脏疾病的风险成比例升高[1]。持续高血压引起的肾脏损害比心、脑损害发生的时间更早，并且起病更为隐匿，常因诊断不明确而被忽略，已成为全球性公共卫生问题[2]。高血压肾损害是指原发性高血压状态引起肾功能或肾脏器官损伤，与机体的血流动力学改变、氧化应激和炎症反应、肾素-血管紧张素过度激活、代谢和遗传因素等紧密联系[3-4]。高血压肾损害是继糖尿病之后进展为终末期肾病的第二大病因[5]。高血压肾损害常见的症状有头晕、头痛、蛋白尿、血尿和肾功能减退等，而高血压早期肾损害常无症状，或仅在检测时发现有微量蛋白尿。现代医学治疗本病主要运用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物降压，控制蛋白尿，但长期预后较差，难以整体治疗[6]。而中医药可能通过多靶点、多途径，整体辨证结合个体施治来治疗高血压早期肾损害，具有一定的优势[7-8]。为发挥中西医结合治疗高血压早期肾损害的最大作用，本研究将通过数据挖掘的方法总结中医药治疗高血压早期肾损害的用药规律，为各位医者进一步深入研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以“高血压”且“早期”且（“肾损伤”或“肾损害”）且（“中医”或“中西医”）为检索词，检索中国知网、维普、万方数据库，检索时限从建库至2021 年12 月。

1.2 纳入标准

①符合高血压肾损害西医诊断标准[9]，且分期属于早期；②中药复方记录完整且有效；③专家经验、验案举隅、临床疗效观察类试验；④只纳入验案举隅首诊中药复方；⑤以口服中药为主。

1.3 排除标准

①中药复方完全相同；②综述、基础实验、meta 分析、会议论文和硕博论文；③针刺、灌肠、穴位贴敷等外治法；④文献记载不完整。

1.4 数据库建立

双人将符合条件的中药复方录入Microsoft Excel 2019，并进行核查，如有异议由第3 位人员进行判断是否能够纳入，建立高血压早期肾损害文献数据库。

1.5 中药名称规范化处理

参照《中华本草》[10]、《中药学》[11]、《中华人民共和国药典》[12]，对中药名称进行规范化处理，如“淮山药”规范为“山药”，“元参”规范为“玄参”，“仙灵脾”规范为“淫羊藿”等。

1.6 数据分析

利用Microsoft Excel 2019、SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 26.0 和Cytoscape 38.0 对纳入中药进行频次、性味归经、关联规则、系统聚类及网络可视化分析。

2 结果

2.1 频次统计结果

输入检索词共检索到667 篇期刊论文，略读摘要后纳入273 篇，根据纳入、排除标准最终录入66 篇，涉及69 首中药复方，共140 味中药，总频次为733，使用频次居前26 位的中药见表1。

表1 单味中药使用频次（频次≥8）

2.2 性味归经统计结果

治疗高血压早期肾损害中药四气总频次为733，以平（205 次）为主，见图1；五味总频次为1150，以甘（309 次）、苦（269 次）、辛（242 次）居多，见图2；归经总频次2025 次，以肝（474 次）、脾（362 次）、肾（305 次）为主，见图3。

图1 四气分布图

图2 五味分布图

图3 归经分布图

2.3 关联规则结果

通过SPSS Modeler 18.0 的Apriori 模板进行关联规则分析，设置最小支持度15%，最小置信度75%，最大前项数1 进行二项关联规则分析，得到7 组药对，见表2。设置最小支持度15%，最小置信度90%，最大前项数2 进行三项关联规则分析，得到7 组药对，见表3。

表2 复方中药二项关联组合

表3 复方中药三项关联组合

2.4 复杂网络可视化结果

应用Cytoscape 38.0 对核心药物进行复杂网络可视化展示，其中中药所在节点越大，颜色越深，代表中药使用频次越高，在中药核心网络中地位越重要；两味中药之间的连线越粗，颜色越深，代表两味中药的贡献度越强。见图4。

图4 核心中药复杂网络可视化展示

2.5 系统聚类结果

利用SPSS Statistics 26.0 的组间联接方法，对频次≥8 的中药绘制谱系图，见图5。根据谱系图结果可聚为4 大组合，见表4。

图5 高频中药聚类分析谱系图

表4 高频中药聚类组合

3 讨论

在祖国医学中并无 “高血压肾损害”“高血压肾病”等相关病名的记载，高血压早期肾损害的症状多与高血压的临床表现类似，故可归属于中医学“眩晕”“肾劳”“水肿”“尿浊”等范畴。高血压早期肾损害的病因病机主要责之于肝、脾、肾三脏虚衰，风、火、痰、湿、瘀等邪实趁虚而入，侵袭人体发为本病，病理性质属本虚标实、虚实夹杂之证。故高血压早期肾损害的治疗以扶正祛邪为治则，临证时善用补益类中药，并根据邪实酌情加用祛风、清热、化痰、燥湿、祛瘀等功效的中药。

3.1 中药频次和性味归经分析

临床治疗高血压早期肾损害的高频中药功效大致可分为以下几类，补中焦脾土类：黄芪、山药、白术、甘草、陈皮；补益肝肾类：山茱萸、桑寄生、熟地黄、枸杞子、淫羊藿、杜仲；活血化瘀类：丹参、川芎、牛膝、当归、益母草、红花；利水渗湿类：茯苓、泽泻；平肝熄风类：天麻、地龙、钩藤、石决明；清热凉血类：生地黄、牡丹皮、赤芍。由此可见高血压早期肾损害发病的内在因素是肝脾肾三脏亏虚，瘀、湿、风、火为主要致病因素。因此高血压早期肾损害的治疗以补肝益肾健脾治其本，佐以祛血瘀、利水湿、平肝风、清邪热。使用频次位居前5 位的药物依次是黄芪、丹参、山茱萸、茯苓、山药。实验研究发现[13-14]，黄芪-丹参药对可保护肾脏结构和功能，延缓高血压肾损害进展。现代药理学研究发现[15]，茯苓多糖具有抗氧化、抗炎、调节免疫功能和改善肾损伤等作用。大量实验研究表明[16-17]，山茱萸和山药皆可保肝护肾、抗氧化、抗炎、抗肿瘤活性等。山药总皂苷可通过调节Wnt 信号通路、TGF-β1/Smad信号通路降低尿素氮水平，缓解肾脏细胞受损[18]。故高频中药在一定程度上均能通过各自的药理活性来改善高血压所致的肾损伤。

治疗高血压早期肾损害的中药药性以平为主，高血压早期肾损害根本病机以虚为主，用药亦平，强壮补虚、健脾和胃，使机体维持“阴平阳秘”而不致病。药味以甘、苦、辛为主，甘味补益、和缓，可发挥滋养和中、补益肝肾之功；苦味能泄、能坚，对于高血压早期肾损害发病过程中出现“火、湿”致病因素者，发挥通泄、燥湿、泻火存阴的作用；辛味发散、行气血，具有祛风和行气活血化瘀之效，对于高血压早期肾损害发病过程中出现“风、瘀”致病因素者使用较多。性味结合，共奏祛邪不伤正，扶正不助邪之效。在归经方面以肝、脾、肾三经为主，与历代医家认识相一致。

3.2 关联规则、复杂网络可视化分析

关联规则结果显示，二项关联置信度最强的药对是山药-熟地黄、山茱萸-牡丹皮、山茱萸-熟地黄、泽泻-牡丹皮、山药-牡丹皮。现代药理学研究表明，熟地黄具有免疫调节、抗氧化、抑制炎症反应等作用，能够减少蛋白尿，改善肾功能[19-20]。丹皮酚化合物可抑制氧化应激反应，减轻糖尿病肾病引起的肾脏细胞损伤[21-22]。Zhang 等[23]通过代谢组学发现腺苷诱发的慢性肾病大鼠经山茱萸-熟地黄治疗后血浆代谢紊乱明显减轻。泽泻常用于利尿、抗肾结石和抗肾炎治疗，通过调节肠道微生物群和血压以抗肾脏纤维化[24]。三项关联置信度最强的前7 组是六味地黄丸合方，具有补肾之阴精的功效。

复杂网络可视化展示得出，黄芪、丹参、茯苓、山药、山茱萸、泽泻、熟地黄之间的连线较粗，贡献度较高，是治疗高血压早期肾损害的核心中药组合。该组药物由六味地黄丸化裁而成，体现了高血压早期肾损害治疗以固本为先。董月桂等[25]研究发现，六味地黄丸联合奥美沙坦酯片能降低高血压早期肾损害患者血清转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α 水平，减轻炎症损伤，改善肾功能。

3.3 系统聚类分析

通过系统聚类共得到4 大聚类组合。C1 由六味地黄丸化裁而成，方中山药、熟地黄、山茱萸同治肝脾肾；又加黄芪增强健脾和中之力；泽泻利水渗湿；牡丹皮、丹参活血凉血、祛瘀而生新。共奏益肾扶正、泄浊化瘀之效，可用于高血压早期肾损害兼有脾肾失养、浊瘀内停之证。C2 寓有异功散之意，茯苓、甘草、白术尤善健脾祛湿；陈皮健脾助运，使补中有行，补而不滞。共奏益气健脾、理气化滞之功，用于高血压早期肾损害兼有中焦脾虚气滞者。C3 组合中的天麻、钩藤、石决明平肝熄风，而石决明又可清热明目，治疗肝阳偏亢、肝风上扰所致的眩晕、头痛等[26]；杜仲、桑寄生、淫羊藿可补益肝肾；川芎、牛膝合用通上达下，活血通络；益母草则活血利水之力益著；当归、生地黄活血补血凉血，补调相伍，通达肾络，标本同治。共奏平肝熄风、补益肝肾之功，可用于高血压早期肾损害兼有阴虚阳亢者，这与经验方天麻钩藤饮治疗本病的思路相一致[27-29]。C4 组合中的地龙、赤芍、枸杞子、红花均能有效降低血压。

综上所述，本研究探讨了各路医家治疗高血压早期肾损害组方用药规律，以期为中医药辨治高血压早期肾损害提供新思路，发挥最大的中西医协同治疗作用。但由于本研究仅搜索了中国知网、维普、万方数据库自建库至2021 年12 月所收录的期刊论文，筛选文献具有局限性，且多是临床试验类文献，为使其更有临床指导意义，需纳入更多的医案以资研究。同时本文筛选、分析得到的核心处方需进一步探讨和验证。