甲氨蝶呤及子宫动脉栓塞联合清宫术治疗剖宫产后子宫切口妊娠患者的临床效果及对激素水平的影响

高伟佳

剖宫产后子宫切口妊娠（caesarean scar pregnancy，CSP）在既往有剖宫产史的经产妇中较为常见[1]，该疾病属于特殊类型异位妊娠，其发生机制尚未得到临床研究确证，主要指胚胎于剖宫产手术后形成的子宫切口瘢痕处异常着床，胚胎发育期间可能导致母体子宫破裂，引发大出血等恶性风险事件[2-3]。近年来随着剖宫产率的提升，经产妇中CSP 的发生率也在不断升高，针对已确诊为CSP 的产妇，临床一般首先采用介入治疗对产妇子宫动脉行栓塞预处理，使子宫瘢痕切口部位的血供逐渐减少或至消失，之后再行清宫术治疗，可减少术中出血量、保证手术的安全性[4]。为进一步提升子宫动脉栓塞疗效，部分研究提出结合药物灌注治疗抑制滋养细胞生长、降低绒毛活性、阻断胚胎血供滋养[5]，然而具体药物的选择和使用方案目前临床尚未达成统一标准。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）常被用于治疗白血病、恶性淋巴瘤、子宫颈癌等恶性肿瘤疾病，对妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎同样具有抑制作用，其具有广谱抗肿瘤活性，可干扰肿瘤细胞合成DNA，阻断细胞分裂进程[6-7]。将MTX 与子宫动脉栓塞相结合，或许有利于病灶的彻底清除，改善患者的预后生存结局。基于此，本研究旨在探究MTX 及子宫动脉栓塞联合清宫术治疗CSP 患者的临床效果及对激素水平变化的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年9 月-2021 年9 月于北京航天总医院妇产科就诊的86 例CSP 患者。纳入标准：（1）均为经产妇，既往存在明确剖宫产分娩史，病情确诊前持续停经；（2）符合文献[8]中的诊疗标准，超声影像中孕囊位置清晰可见，均位于子宫前壁切口处；（3）血清人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）检查结果阳性；（4）均符合手术适应证，拟接受清宫手术治疗；（5）精神及认知正常，配合治疗随访。排除标准：（1）合并生殖系统其他类型疾病；（2）心、肺、肾、肝严重损伤；（3）合并恶性肿瘤；（4）发生子宫大出血的重症患者；（5）合并感染性疾病；（6）严重贫血；（7）凝血功能障碍；（8）合并自身免疫性疾病；（9）近1 个月内接受刮宫术治疗；（10）药物过敏；（11）动脉插管禁忌证。根据治疗方式不同将患者分为观察组46 例和对照组40 例。本研究由本院伦理委员会通过，患者及家属签署同意书。

1.2 方法 两组住院期间均接受常规治疗，进行静脉补液、营养支持和抗感染处理，同时进行镇痛镇静管理。对照组于清宫术前进行子宫动脉栓塞治疗，术中所使用的5F Cobra 导管购于美国Cook 公司，患者取仰卧位，行局部麻醉处理，经右侧股动脉穿刺建立通道，置入血管鞘，导丝引导下将5F导管分别插入左侧、右侧子宫动脉，进行数字减影血管造影，充分探查子宫动脉血供分布情况，选用直径1～3 mm 的明胶海绵颗粒对子宫动脉主干及分支进行栓塞处理，直至远端分支造影信息完全消失、主干显影正常，即表明栓塞成功，安全退出导管并对穿刺部位进行包扎保护，术后72 h 内安排宫腔镜下清宫术治疗，即在静脉麻醉或硬膜外麻醉下取膀胱截石位，宫腔镜探查并确定胚胎大小和位置，组织钳刮后送病理检查，术中电凝止血，宫腔内未见妊娠组织残留及活动性出血后结束手术，术后给予抗生素治疗3～5 d 预防感染。观察组则于5F 导管插入至子宫动脉后，局部缓慢注入50 mg MTX（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批注文号：国药准字H20033063，规格：5 mg），再注射对比剂，之后正常行造影、栓塞处理，后续清宫术治疗方案与对照组保持一致。

1.3 观察指标及判定标准（1）比较两组手术情况，两组手术时间、术中出血量、住院时长。（2）比较两组不良事件发生情况。记录两组患者中转开腹、术中大出血、子宫全切除、二次清宫等不良事件的发生率。（3）比较两组术前和术后1 个月的性激素水平。采集患者3 mL 静脉血液样本，离心分离得到血清，采用化学发光免疫分析法测定黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）及雌二醇（estradiol，E2）水平。（4）比较两组术前和术后1 个月的子宫血流动力学指标。采用DC-N2S 型彩色多普勒诊断仪（迈瑞医疗）进行阴道超声检查，获取血流搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）。（5）比较两组并发症发生情况。统计两组患者术后3 个月内下腹疼痛、感染发热、恶心呕吐、下肢麻木等发生情况。（5）比较两组β-hCG水平。记录两组术前及术后1、3、7 d 时β-hCG水平的变化。（6）比较两组预后。随访统计两组患者术后β-hCG 转阴时间、阴道出血持续时间及月经恢复时间，β-hCG＜5 mIU/mL 为阴性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验，不同时间点计量资料比较采用重复方差分析；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组年龄23～37岁，平均（31.16±2.32）岁；既往剖宫产平均次数（2.12±0.58）次；停经时间32～96 d，平均（50.94±5.16）d；距前次剖宫产时间1～6 年，平均（3.25±0.98）年；既往孕次平均（3.48±1.09）次。对照组年龄22～39 岁，平均（30.97±2.44）岁；既往剖宫产平均次数（2.03±0.71）次；停经时间35～97 d，平均（51.01±5.18）d；距前次剖宫产时间1～7 年，平均（3.37±0.91）年；既往孕次平均（3.27±1.16）次。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组手术情况和不良事件发生情况比较 两组清宫手术时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组术中出血量少于对照组，住院时长短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组中转开腹1 例，对照组术中大出血1 例、中转开腹1 例、二次清宫1 例。两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组手术情况和不良事件发生情况比较

2.3 两组子宫动脉血流动力学指标比较 术前，两组PI、RI 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后1 个月，两组PI、RI 均高于术前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。术后1 个月，两组PI、RI 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组子宫动脉血流动力学指标比较（）

表2 两组子宫动脉血流动力学指标比较（）

*与术前比较，P＜0.05。

2.4 两组性激素水平比较 术前，两组LH、FSH、E2水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后1 个月，观察组LH、FSH、E2水平与术前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后1 个月，对照组LH、FSH 水平与术前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后1 个月，对照组E2水平低于术前，且低于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。术后1 个月，两组LH、FSH 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组性激素水平比较（）

表3 两组性激素水平比较（）

*与术前比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05。

2.5 两组并发症发生情况比较 观察组并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=3.950，P＜0.05），见表4。

表4 两组并发症发生情况比较[例（%）]

2.6 两组β-hCG 水平比较 术前，两组β-hCG水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1、3、7 d，两组β-hCG 水平均低于术前，观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。在时间效应上，不同观察时间点β-hCG 水平随时间延长而下降，差异均有统计学意义（F时间=94.640，P时间＜0.001），在组间效应上两组治疗方法对β-hCG 水平的影响，差异均有统计学意义（F组间=7.640，P组间＜0.001），而在时间-组别效应上差异无统计学意义（F交互=0.030，P交互=0.178），见表5。

表5 两组β-hCG水平比较[mIU/mL，（）]

表5 两组β-hCG水平比较[mIU/mL，（）]

*与术前比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05。

2.7 两组预后比较 观察组β-hCG 转阴时间、阴道出血持续时间及术后月经恢复时间均短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组预后比较[d，（）]

表6 两组预后比较[d，（）]

3 讨论

随着我国二、三胎政策的逐步开放，育龄妇女异位妊娠发生率随之升高，既往研究统计结果显示，CSP 在异位妊娠病例中占比约6.17%，其治疗方案的制订相比其他类型异位妊娠而言也更为棘手[9]。临床医学普遍认为剖宫产切口愈合不良、子宫切口内膜基底层过度损伤是引发CSP 的主要原因[10]，由于瘢痕处妊娠病理结构存在一定特殊性，受精卵着床后会植根于深处肌层，着床处肌纤维组织菲薄，常规清宫术极有可能在清除孕囊时引起局部出血和子宫穿孔，单纯依靠患者自身的凝血功能难以在短时间内控制出血，必要时需中转开腹或进行全子宫切除，危险性较高，还会对患者的生育功能造成不可逆的损伤[11-12]。基于此，临床医学研究将子宫动脉栓塞术与清宫术结合，取得了良好的应用效果，但也有部分研究指出子宫动脉栓塞术后患者可能在短时间内发生栓塞再通，影响预处理效果[13]，除此之外还可能会出现迟发性出血，且栓塞剂状态并非绝对稳定，可能随血液外流至其他末梢血管，造成下肢动脉缺血等不良反应，延迟术后康复进程[14]。由此可见，CSP 的术前预处理方案仍有待进一步改进。

MTX 属于叶酸还原酶抑制剂，滋养细胞在接触MTX 后增生能力受到极大限制，表现出高度敏感性，促使绒毛组织发生变性坏死，胚胎组织停止发育，该药物在CSP 的治疗中具有重要作用。既往研究表明，局部注射MTX 不仅可提高病灶区域药物浓度，使药效持续时间延长，还能够减少药物对其他器官组织的不利影响[15]。本研究将MTX 应用于子宫栓塞术中，发现后续清宫术中观察组出血量较对照组更少（P＜0.05），尽管两组术中不良风险事件发生率并无明显差异，但观察组患者住院时间更短（P＜0.05），术后血β-hCG 更快转阴、阴道出血症状更快好转、术后月经更快恢复正常（P＜0.05），与文斌等[16]研究结果一致。术中注射MTX 能够充分发挥杀胚作用，联合介入栓塞可进一步阻断绒毛组织的血氧供应，加速胚胎组织坏死脱落，避免因孕囊过度活跃造成术中出血的发生，同时减少术后宫内妊娠组织残留，因此更有利于患者各项身体机能恢复正常。

LH 与FSH 同为垂体分泌的促性腺激素，主要功能为刺激卵泡发育、促进黄体的生成与维持、推动排卵进程，对性激素的分泌起到重要的调控作用[17-18]；E2即为雌激素，其水平随月经呈现周期性变化，通过测定相关性激素在血清中的含量，有助于临床综合评估患者的月经周期稳定性和卵巢功能变化[19]。本研究结果显示，经过MTX 及子宫动脉栓塞联合清宫术治疗后，观察组患者术后各项激素水平与术前比较无明显变化，而对照组术后E2水平较术前明显偏低（P＜0.05），与徐琛等[20]研究结果相近。此结果表明观察组治疗方案对性激素水平影响较小，有助于保护患者的卵巢功能、维持内分泌环境的平衡，这可能也是促进患者术后月经周期节律恢复的原因之一。本研究中，与术前相比较，术后1 个月两组PI、RI 均显著升高（P＜0.05），提示两组种治疗方式均会引起子宫血流动力学改变；而术后1 个月两组PI、RI 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示两种治疗方式对子宫血流动力学的影响相近；虽然子宫动脉栓塞术会阻断患者的动脉血流，但仍有其他小血管对卵巢进行血流供应，故手术治疗并不会造成卵巢组织缺血缺氧的情况，术后短期恢复后，患者的卵巢分泌功能可逐渐恢复。

本研究调查结果显示，经过MTX 及子宫动脉栓塞联合清宫术治疗后，观察组术后并发症的发生率更低。显然MTX 的使用可促进胚胎组织与子宫肌壁分离，加快局部病灶坏死，术中出血量的减少有利于局部创伤愈合好转，同时降低了感染风险，因此并发症较少发生。但本研究未对患者远期相关并发症的发生进行随访探究，下一步将继续针对该方案的安全性进行全面分析。

综上所述，MTX 及子宫动脉栓塞联合清宫术可降低CSP 患者清宫术中的出血量，加快患者术后康复进程，使患者体内性激素分泌和月经周期尽快恢复正常，同时降低术后并发症的发生率。