耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌肺部感染患者不同抗菌药物联合治疗方案的疗效与安全性分析*

张 莉，胡 淼，陈 媛，王义俊**

1 南京医科大学第二附属医院 药学部，南京 210011；2 南京医科大学第二附属医院 重症监护室，南京 210011

近年来随着广谱抗菌药物的大量应用，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）所致临床重症感染的发病率和病死率较10 年前显著上升，给临床治疗带来极大挑战[1]。2020 年中国细菌耐药性监测网提示，我国肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率较2018 年有所下降，但仍高于25%。CRKP 的主要耐药机制是产碳青霉烯酶，常见为A 类碳青霉烯酶KPC 酶[2]。目前国内已获批准用于CRKP 所致感染的抗生素主要有替加环素、多黏菌素B，而两药用于CRKP 治疗时往往需要联合其他抗菌药物[3]，碳青霉烯类作为联合抗感染的药物，通过增加给药剂量、延长输注时间仍有一定疗效[4]。对于CRKP 感染的治疗，联合使用两种或两种以上的抗菌药物是临床较常采取的方案。近年来，我国《耐药革兰氏阴性菌治疗专家共识》[5]推荐以替加环素或多黏菌素为基础联合治疗CRKP。但也有研究[6]显示，以替加环素或多黏菌素为基础的联用方案在临床治疗中疗效差异较为显著。

本研究回顾分析本院一时间段接受以替加环素或多黏菌素为基础的抗感染联合治疗方案的CRKP 肺部感染患者的临床疗效、细菌清除率和药物不良反应，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究资料

统计2017 年1 月～2019 年12 月本院住院治疗的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌肺部感染，并使用替加环素+碳青霉烯或多粘菌素B+碳青霉烯治疗的患者。

纳入标准：①≥18 岁，且符合《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》2018 年版“医院获得性肺炎诊断标准”；②经痰培养确认为耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌，但药敏结果对替加环素及多粘菌素B 敏感；③抗感染治疗方案为多粘菌素B 或替加环素联合碳青霉烯类，治疗时间7 天及以上者。

排除标准：①孕妇及哺乳期妇女；②有中枢神经病变或癫痫发作史；③有免疫缺陷和/或中性粒细胞＜2.0×109/L 者；④有严重心、肝、肾损害或其他严重感染者；⑤患者临床资料不完整。

1.2 研究方法

收集所有患者的人口学资料（年龄、性别）、临床特征（如外伤手术史、90 天内住院史、抗生素使用史、免疫抑制治疗、留置中心静脉导管、留置尿管、血液透析及连续性肾脏替代治疗、机械通气史、入院至痰培养阳性时间，抗生素疗程、住院时间）、合并症（如糖尿病，心血管、肺部、肾脏、肝脏、中枢神经等系统疾病，恶性肿瘤等），实验室检查和微生物学检查的数据。根据抗菌药物使用情况分为两组，A组：替加环素+碳青霉烯类，替加环素首剂200 mg，维持剂量100 mg q12h，静脉滴注，再联用亚胺培南西司他丁或美罗培南；B 组：多粘菌素B+碳青霉烯类，多粘菌素首剂2.5 mg·kg-1，维持剂量1.25 mg·kg-1，静脉滴注，再联用药同A 组。

对两组患者联合抗感染治疗后临床疗效、细菌学清除率以及不良反应发生情况进行统计，并作对比分析。

病原学鉴定和药敏实验：采用VITEK2 COMPACT 全自动微生物分析系统（法国生物梅里埃公司）鉴定肺炎克雷伯菌，并行药物敏感性试验。结果参照美国临床实验室标准化委员会（CLSI）所定标准（2017），质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌ATCC 27853。

1.3 疗效及不良反应评价

依据《抗菌药物临床研究指导标准》，根据临床症状、体征、实验室检查、细菌学检查进行综合评价以确定临床疗效[7]，评定为4 种：痊愈、显效、进步、无效。痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，实验室检查指标恢复正常；显效：临床症状、体征明显缓解，实验室检查指标恢复正常，但上述四项有一项未恢复正常；进步：临床症状、体征好转，实验室检查指标有所改善；无效：临床症状、体征无变化或加重，实验室检查指标变化不明显或加重。

有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%

细菌学评定标准：根据治疗后复查痰或支气管镜灌洗液标本所行细菌培养结果[7]，按清除、未清除、替换进行评定。清除为治疗后未培养出CRKP；未清除为治疗后仍培养出CRKP；替换：未检出CRKP，但培养出新的致病菌。

细菌清除率=清除/总例数×100%。

不良反应的发生情况，主要是观察治疗过程中肝、肾功能是否有损害，是否有过敏反应及胃肠道症状等。记录用药过程中的不良事件，包括恶心、呕吐等胃肠道反应，胆红素升高、转氨酶升高、肌酐升高等肝肾功能改变，凝血功能异常，皮疹，二重感染等。不良反应按5 级标准（肯定、有关、可能有关、肯定无关、可能无关、无法评价）进行评价，统计肯定、有关、可能有关的药物不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件对所获数据进行分析，计量资料组间比较采用t 检验，计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

共入选165 例患者，其中替加环素A 组85 例，多粘菌素B 组80 例。两组间一般资料包括性别、年龄、所患各种疾病类型及手术情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组临床治疗效果比较

所有使用替加环素者疗程10～21 天，中位时间14 天；多黏菌素B 疗程7～21 天，中位时间14 天。A组总有效率为89.4%，B 组总有率为92.5%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.3 细菌清除率比较

治疗后，两组间耐碳青酶烯类肺炎克雷伯菌清除情况见表2。A 组CRKP 的清除率为75.3%，B 组的清除率为81.3%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。A 组中有3 例患者痰培养CRKP 转阴后，检出耐碳青酶烯的铜绿假单胞菌。

表2 两组细菌清除情况比较（n）

2.4 两组不良反应发生比较

在用药治疗过程中，两组均有患者发生不良反应。发生肝功能损害（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶超标）：A 组11 例（12.9%），B 组8 例（10%），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；发生肾功能损害（血肌酐超标）：A 组3 例（3.5%），B 组4 例（5%），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；发生胃肠道反应（恶心、呕吐）：A 组4 例（4.7%），B 组0 例，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

A 组2 例出现转氨酶升高大于3 倍正常参考值上限，在未停用替加环素下，加用甘草酸二铵注射液或者多烯磷脂酰胆碱注射液护肝治疗，转氨酶恢复正常。B 组4 例在治疗过程中出现血肌酐增高；其中1 例在多粘菌素B 治疗前肾功能正常，治疗7 天后血肌酐3 倍升高（＞300 μmol·L-1），不排除与多粘菌素B 相关，故中断治疗。多粘菌素B 治疗过程中未发现神经系统毒性反应。A 组4 例出现恶心呕吐的不良反应，对症治疗后可耐受，未中断治疗。

3 讨论

CRKP 是院内获得性感染、尤其是医院获得性肺炎常见的病原菌之一。CRKP 耐药率高、毒力较强、抗菌药物选择困难，所致感染预后差。在目前我国CRKP 普遍对碳青酶烯MIC 较高的情况下，单纯通过增加剂量、延长输注时间并不能提高疗效，需要联合使用体外试验敏感的替加环素或多粘菌素。替加环素为半合成的四环素类抗菌药物，在体外对产KPC 病原菌表现出抗菌活性，Castanheira M 等[8]对104 例产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌株进行分析，显示替加环素是体外唯一保持100%抗菌活性的药物。替加环素在治疗重症感染时，研究证明[9]常需联合治疗才能达到有效血药浓度。多黏菌素单药治疗具有较好的杀菌效应，但其诱导耐药且剂量相关的肾毒性发生率较高，采用联合治疗使细菌外膜通透性增加，允许其他活性药物进入，从而产生协同作用。研究[10，11]提示，当耐药菌株对碳青霉烯类的MIC≤8 μg·mL-1时，联合碳青霉烯类治疗可能带来生存优势。

本研究对替加环素+碳青霉烯或多粘菌素B+碳青霉烯两种方案进行比较，替加环素组治疗CRKP 肺部感染的临床总有效率为89.4%，多粘菌素B 组的临床总有效率为92.3%，两组临床疗效比较无明显差异，对治疗CRKP 肺部感染均有明显的疗效。两组的细菌清除率与其临床疗效相比均略低，考虑一方面可能是由于部分患者合并慢性肺疾病，导致气道结构改变；另一方面，部分脑卒中患者长期卧床，细菌容易定植很难清除。另外，由于铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药，替加环素组中有3例患者痰培养CRKP 转阴后检出耐碳青酶烯的铜绿假单胞菌。药物不良反应同样影响预后。替加环素可能引起肝毒性以及恶心呕吐等胃肠道反应；足量的多粘菌素则有可能导致急性肾损伤，这是限制多黏菌素B 使用剂量的一个重要原因。统计结果显示，与多粘菌素B 组相比，替加环素组出现胃肠道不良反应以及胆红素升高的比例显著增高，护肝治疗后好转，多数患者能够耐受。联合多黏菌素B 治疗者的不良反应发生率，包括肾功能损害的比例较替加环素组无明显增加。1 例B 组治疗前肾功能正常，治疗7 天后血肌酐3 倍升高（＞300 μmol·L-1），不排除与多粘菌素相关，故中断治疗。B 组未发现明显的神经系统毒性反应。临床研究证明，采用替加环素高剂量方案（200 mg 负荷剂量，100 mg q12h 维持剂量），或者足量的多黏菌素B，能达到足够的血药浓度来对抗CRKP 的肺部感染，并能通过与其他药物的协同作用进一步增效。本研究结果显示，高剂量替加环素为基础的联合用药与多粘菌素B 联用药相比，疗效及细菌清除率无显著的差异。但高剂量的替加环素可能导致患者出现严重的胃肠道反应，同时肝功能损害的风险增加，在临床治疗方案选择时应结合患者实际情况，选择合适的治疗方案。

本研究存在一定局限性：如入组患者数较少，仍需大样本、更科学设计的研究来证实。总之，CRKP 肺部感染患者临床预后差，临床应加强院内感染控制、预防高危患者感染。以体外药敏试验敏感的替加环素或多粘菌素B 为基础的联合治疗方案能够显著改善患者预后，其中多粘菌素B 联用碳青酶烯的方案细菌清除率及临床疗效略高于替加环素联用碳青霉烯。在用药同时，应加强对替加环素及多黏菌素B 的药物的不良反应监测，以保证患者的用药安全。