不同周期AT化疗方案治疗改良根治术后三阴性乳腺癌患者的效果观察

张恒乐 张嘉澍 张晓宇

乳腺癌作为一种可以通过淋巴系统传播的器质性疾病，严重危害女性的健康。然而，有相当比例的女性患者被确诊为三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），其 占乳 腺癌10%～20%[1]。国内大多数研究均表明，TNBC 患者易发生远处转移和局部复发。TNBC 作为一种人表皮生长因子受体2、雌激素、孕激素三受体皆阴性的乳腺癌亚型[2-3]，其发病特点呈现年轻化的趋势[4]。TNBC 的治疗已成为临床研究的热点与难点。研究发现，乳腺癌患者可从蒽环、紫杉类联合方案中获益[5]。然而，部分术后TNBC 患者予以辅助化疗后效果一般，无法阻止癌症进展。为此，本研究通过对术后TNBC 患者予以不同周期的化疗以进一步评估疗效，旨在为未来TNBC 的治疗予以借鉴，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年1-12 月在沧州市中心医院就诊的46 例乳腺癌患者的临床资料。纳入标准：（1）病理穿刺活检已确诊为乳腺癌；（2）均满足TNBC 的诊断标准，即符合雌激素、人表皮生长因子受体2、孕激素三受体均阴性的诊断条件[6]；（3）单发肿瘤且瘤体直径<5 cm；（4）临床分期Ⅱ、Ⅲ期。排除标准：（1）无法耐受常规化疗剂量；（2）正接受其他治疗方案；（3）心、肝、肾功能不全或血常规化验异常。根据治疗周期的差异将患者分为观察组和对照组，每组23 例。该研究符合医院伦理委员会的审核要求，全部患者知晓且同意本研究。

1.2 方法 AT 化疗方案。第一天输注盐酸多柔比星脂质体（生产厂家：常州金远药业制造有限公司，批准文号：国药准字H20173060，规格：25 mL︰50 mg）30 mg/m2；多西他赛（生产厂家：扬子江药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20174009，规格：2.0 mL︰80 mg）80 mg/m2。静脉注射，21 d 为1 个疗程。观察组改良根治术后予以连续6 个疗程化疗。对照组：术后予以连续4 个疗程化疗。治疗期间，常规予以止吐、升白细胞药物等对症治疗。

1.3 观察指标及判定标准（1）比较两组疗效。参照实体瘤的疗效评价标准分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病进展（progressive disease，PD）、疾病稳定（stable disease，SD）[7]。计算1 年客观缓解率（objective response rate，ORR）、1 年内无病生存率（diseasefree survival，DFS）和总生存率（overall survival，OS）、2 年内DFS 和OS。客观缓解=完全缓解+部分缓解，即ORR=（CR+PR）/总例数×100%。随访到2020 年12 月截止。治疗结束后每3 个月随访一次。无病生存时间指术后患者至首次发生复发、转移或失访及截止日期。总生存时间指患者确诊至死亡、失访或截止的日期。（2）比较两组不良反应发生情况，包括肝功能损害、恶心呕吐、白细胞下降、腹泻。（3）比较两组治疗前后肿瘤标记物[Ki-67、糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA-153）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）]的浓度水平。清晨抽取两组患者外周静脉血5 mL。电化学发光法检测血清肿瘤标志物Ki-67、CEA、CA-153的浓度水平。

1.4 统计学处理 运用SPSS 25.0 软件分析数据，计量资料用（）表示，比较采用t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，应用皮尔逊法或连续性修正法。以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组疗效比较 观察组1 年ORR、2 年DFS 与OS 均高于对照组，差异均有统计学意义（χ2=5.576、4.572、4.847，P<0.05）；两组1 年内DFS 与OS 比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2、3。

表2 两组疗效比较[例（%）]

表3 两组远期疗效比较[例（%）]

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组恶心呕吐、腹泻、肝功能损害、白细胞下降发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

2.5 两组治疗前后肿瘤标记物水平比较 治疗前，两组CEA、Ki-67、CA-153 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组CEA、Ki-67、CA-153 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后肿瘤标记物水平比较（）

表5 两组治疗前后肿瘤标记物水平比较（）

3 讨论

目前，乳腺癌已成为我国恶性肿瘤发病率女性首位，威胁绝大多数女性患者的机体健康[8]。改良根治术已成为乳腺癌的常规术式，疗效较佳[9]。文献[10-12]研究报道，改良根治术后辅助化疗可以有效提升患者的临床疗效并改善预后。然而，部分TNBC 患者术后配合辅助化疗，疗效和预后较差，可能与肿瘤负荷较大、TNBC 高突变率、临床分期较晚、对化疗药物不敏感等因素有关。目前，临床普遍推荐化疗4～6 个周期，效果较佳。如何有效提升患者的临床疗效和改善预后，成为一大研究热点与难点。

吴玉婷等[13]研究发现，化疗周期是临床疗效的独立影响因素（P<0.05）。陈建生等[14]研究发现，6 周期组患者接受TEC 方案后，近期疗效[疾病缓解率（82.0% vs 56.8%）和疾病控制率（100.0% vs 90.9%）]和远期疗效[3 年内的总生存率（84.0% vs 72.3%）、无肿瘤复发生存率（78.0% vs 59.1%）]均优于4 周期组（P<0.05）。靳桂红等[15]研究发现，化疗周期与TNBC 患者预后有关（P<0.05）；患者接受≥6 个化疗周期后的5 年总生存率大于化疗周期个数<6 个的患者（85.9% vs 62.5%，P<0.05）。洪欢等[16]研究发现，乳腺癌患者持续化疗≥6 个周期后，其治疗有效率和完全缓解率均较高（P<0.05）。本研究发现，观察组1 年ORR、2 年DFS 与OS 均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组1 年内DFS 与OS 比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究与以上文献的结论大致相符，表明术后联合持续6 个周期化疗，有效提高1 年ORR和改善2 年的远期预后。尽管，延长化疗周期对患者1 年预后的改善并无显著效果，但观察组的1 年DFS 仍然高于对照组（P>0.05），说明延长化疗周期对改善患者1 年近期预后有一定的作用，尽管不甚明显，表明提升临床疗效的有利因素之一是延长化疗周期。此外，也要注重个体化的差异，切忌化疗周期太长从而产生一些额外的临床事件。本研究也发现，两组恶心呕吐、腹泻、肝功能损害、白细胞下降发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），说明适当延长化疗周期或许成为疗效提升和2 年远期预后改善的有利因素且患者耐受性好。尽管，两组不良反应发生情况的比较差异不显著，但观察组在白细胞下降、腹泻和肝功能损害发生率多于对照组（P>0.05），表明延长化疗周期不可避免对机体产生一些副作用。提醒临床医生要注重把握治疗的时长。本研究发现，治疗后，观察组的CEA、Ki-67、CA-153 浓度水平均低于对照组，观察组的1 年ORR、2 年内DFS 和OS 均高于对照组（P<0.05），提示降低患者机体内肿瘤标记物浓度与近远期疗效的改善有关，延长化疗周期可以提升疗效和提高生活质量。肿瘤标志物Ki-67、CA-153、CEA 在机体靶器官癌变时脱落进入血液中，其在早期癌症诊断和预后评价等方面具有一定的临床价值[17]。Ki-67能够为癌症诊断、评价肿瘤生物学特性和预后等方面提供重要的临床参考数据[18]。研究发现，肿瘤标记物CA-153 和CEA 可以有效反馈患者化疗后的效果[19]。Ki67 可以反映肿瘤的增殖活性，Ki67 与乳腺癌的发生和转移相关，术前Ki67 可作为预测和预后的指标[20]。此外，提醒临床乳腺外科医生，合理应用足疗程、有效的化疗方案以降低肿瘤标记物水平，其往往与临床疗效的提升和远期生存预后的改善有关。

本研究属于小样本回顾性研究且随访周期较短，数据结果难免发生偏倚。仍需纳入更多的临床病例资料和较长的随访周期来进一步分析化疗周期个数与术后TNBC 患者临床疗效的关系。

综上所述，相比4 个周期化疗，术后予以6 个周期化疗的TNBC 患者的1 年ORR、2 年预后更佳、肿瘤标记物水平降幅更为显著。此外，适当延长化疗周期，并不会明显增加不良反应的发生率，患者耐受性较好。