中枢神经调节剂在老年功能性胃肠病中的应用现状

董晓宇，廖亮，石卉

(中国人民解放军总医院第二医学中心消化内科，国家老年疾病临床医学研究中心，北京100853)

功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)是一组根据胃肠道症状分类的疾病，其症状产生主要与脑-肠轴功能异常、动力紊乱、内脏高敏感、黏膜和免疫功能的改变、肠道菌群的改变、中枢神经系统处理功能异常相关[1]。该病的发病率约15%～20%，在老年人群中发病率更是逐年增高[2]。对于单用常规药物治疗难以缓解症状的患者，辅助以中枢神经调节剂(central neuromodulators，CNS)治疗，可明显减轻疼痛、腹泻、便秘、恶心及改善睡眠等[3]。老年共病常见，因此在应用CNS时，需格外注意药物剂量和相关毒副反应。本文分别对治疗FGIDs的各类CNS的作用机制、临床应用和不良反应进行概述，以期对老年功能性胃肠病患者应用CNS提供参考依据。

1 CNS调节脑-肠轴功能的机制

脑-肠轴功能传递主要包括自主神经系统、中枢神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)、胃肠道促肾上腺皮质激素释放因子系统(corticotropin-releasing factor，CRF)、肠道反应(肠黏膜屏障、肠道菌群和肠道黏膜免疫反应)等[4]。位于延髓的孤束核、胸腰椎和骶椎脊髓通过自主神经接收内脏信息，传递至中枢神经系统。神经元释放单胺类神经递质与神经受体结合，发生神经传递之后，转运蛋白单胺类神经递质再摄取回神经元，从而终止神经递质的作用并允许神经递质被重新利用。如果转运蛋白的作用被抑制，则神经元外单胺水平就会升高[5]。许多CNS通过抑制转运蛋白再摄取单胺类神经递质，从而维持神经突触间隙中的神经递质的高水平状态，进而阻断自主神经传递内脏信息[6-8]。

CNS治疗功能性胃肠病的途径包括：(1)减少与胃肠道症状相关的心理困扰，如焦虑、过度警觉、选择性注意和灾难化思维[7，8]；(2)治疗伴发的精神疾病，如重症抑郁症[1]；(3)通过门控机制下调传入的内脏信号来降低内脏敏感性，从而减轻疼痛[9，10]；(4)通过调节胃肠道运动功能改善消化道症状[11]。

2 CNS的作用靶点

(1)5-羟色胺转运蛋白(5-serotonin transporter，SERT)：抑制5-羟色胺转运蛋白能升高神经突触间隙中的5-羟色胺水平；(2)去甲肾上腺素转运蛋白(norepinephrine transporter，NET)：抑制NET能够升高神经突触间隙中去甲肾上腺素水平，从而起到镇痛和抗抑郁症的作用；(3)多巴胺转运蛋白(dopamine transporter，DAT)：抑制DAT可升高神经突触间隙中多巴胺水平，用于治疗抑郁症；(4)多巴胺受体亚型2(dopamine receptor，D2)：抑制D2可降低多巴胺水平，用于抗精神病、改善恶心；(5)5-羟色胺受体亚型1(serotonin receptor subtype 1，5HT1)：刺激该受体可提高5-羟色胺水平，从而起到抗焦虑和抑郁、改善胃顺应性和适应性的作用[12]；(6)5-羟色胺受体亚型3(serotonin receptor subtype 3，5HT3)：抑制该受体可降低5-HT敏感性，用于缓解疼痛，恶心和腹泻[13]；(7)毒蕈碱受体亚型1(muscarinic receptor，M1)：拮抗毒蕈碱受体可造成抗胆碱能的副作用；(8)组胺受体亚型1(histamine1，H1)：拮抗H1受体可出现嗜睡和体质量增加[14]。

3 CNS在功能性胃肠病中的临床应用

3.1 三环类抗抑郁药

三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant，TCA)最常用于治疗腹泻型肠易激综合征。TCA在减轻功能性胃肠病所导致的疼痛，包括中枢介导的腹痛综合征、功能性胸痛和肛门直肠疼痛方面，比选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)更有效。其作用机制与抑制5-羟色胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白有关[15]。常用的三环类抗抑郁药包括阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明。应以12.5 mg的小剂量起始，1周后可逐渐增加至25 mg，最大剂量不应超过100 mg，1个月后评估治疗效果[1]。TCA抑制心脏快速钠通道导致心脏动作电位的不应期延长，有诱发心律失常的风险。有心律失常风险的老年患者，应避免使用[3]。

3.2 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

3.3 5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂

5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)是治疗中枢介导的腹痛、功能性腹痛、功能性胸痛、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)和其他伴有腹壁疼痛或纤维肌痛等的主要药物。临床上常用的SNRI有度洛西汀、文拉法辛及米那普伦，其中度洛西汀镇痛的效果最为明显[1]，文拉法辛可用于治疗功能性消化不良[18]，米那普仑适用于纤维肌痛和其他慢性躯体疼痛综合征。推荐治疗剂量：度洛西汀30～90 mg，qd；米那普仑50～100 mg，bid；文拉法辛75～125 mg，qd[3]。

3.4 非典型抗精神病药

非典型抗精神病药，又称第二代抗精神病药，常用的药物包括喹硫平、阿立哌唑和奥氮平。对于三环类抗抑郁药或SNRI治疗无效的患者，非典型抗精神病药物可作为二线增强剂，在用药4周加用有助于减轻焦虑、改善睡眠[19]。低剂量的喹硫平(25～50 mg，qd)可增加三环类抗抑郁药或SNRI的止痛效果，改善睡眠和抗焦虑。如果发生体质量增加或嗜睡的副作用，可选择阿立哌唑2.5～5.0 mg，qd或依匹哌唑1.0～1.5mg，qd[3]。

3.5 其他药物

4 CNS的副作用对老年患者的影响

(1)恶心：大多数SSRI和SNRI可能会产生恶心，特别是在治疗过程的早期可能会产生恶心，与食物同时服用可以减轻恶心反应。(2)腹泻及便秘：大部分SSRI会引起腹泻(帕罗西汀具有较强的抗胆碱作用，不容易导致腹泻)，导致老年患者水电解质紊乱。所有三环类抗抑郁药及一些非典型抗精神病药(如奥氮平)可能引起便秘，导致排便费力、腹压增高，易诱发心脑血管急性事件。(3)消化道出血：SSRI可阻断血小板对5-羟色胺的再摄取，抑制血小板聚集，故应避免联合使用非甾体类抗炎药，如果必须联用，建议加用质子泵抑制剂。对于胃肠道出血高风险患者，建议选择其他中枢神经调节剂。(4)代谢综合征：非典型抗精神病药物可导致代谢综合征，继而引起肝损伤[22]。老年患者肝脏代谢功能减退更易诱发肝损害，要注意降低初始剂量，定期复查肝功能与血脂。(5)5-羟色胺综合征：SSRI、SNRI及抑制5-羟色胺转运蛋白的药物有可能引起与5-羟色胺毒性相关的症状，包括发烧、肌肉僵硬、震颤、意识模糊、心动过速、癫痫发作和瞳孔扩张[23]。曲坦类、曲马多、恩丹西酮和利奈唑胺也会产生5-羟色胺综合征，要避免联用。(6)镇静：老年人应用硫氮卓酮类等神经精神药物较常见，给予CNS时，既要取其初期联合应用的助眠效果，同时要关注可能加重的毒副作用，并适量减少安眠药物剂量。

5 总 结

总之，老年人心理问题多见，在治疗伴有心理共病的老年功能性胃肠病时应首选CNS或CNS与常规药物联用治疗。同时，由于老年患者常多病共存，应注意药物种类、剂量和药物间相互作用，避免CNS的毒副作用。目前虽有不少针对功能性胃肠病的抗抑郁药的临床研究和荟萃分析，但还不能完全解决CNS临床应用问题，而且SSRI、SNRI、TCA和非典型抗精神病药物用于治疗老年功能性胃肠病的相关研究较少。因此，尚需要进一步临床试验，积累相关临床数据，为临床医师合理使用CNS药物提供帮助。