帕博利珠单抗致免疫性肝损伤

孙丽丹，嵇书霞，张丹，訾晨晨，王慧，张文静（.海军军医大学第三附属医院药剂科，上海 20048；2.海军军医大学长海医院药学部，上海 2004；.上海市宝山区罗店医院药剂科，上海 20908）

免疫检查点抑制剂（ICIs）是目前临床肿瘤治疗中应用最多的，其治疗效果给肿瘤患者带来了更多获益。ICIs在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时，也可能增强机体正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，出现免疫相关不良反应（irAEs）。本文报道使用帕博利珠单抗出现G3级免疫性肝损伤的案例，对该药所致的免疫性肝损伤的治疗和预防进行探讨。

1 病例资料

患者女，60岁，体质量62 kg，确诊肺腺癌11月余，2019年无明显诱因出现刺激性咳嗽，胸部CT可见肺占位，2020年1月20日在全麻下行腹腔镜肺癌根治术，术后活检病理示左肺下叶低分化腺癌。术后于2020年3月5日、3月26日、4月23日、5月17日行4次AC方案（培美曲塞800 mg＋卡铂400 mg）化疗；9月14日评估进展，更换治疗方案：9月14日、10月6日、10月26日、11月16日予紫杉醇（白蛋白结合型）200 mg＋帕博利珠单抗200 mg静脉滴注治疗4次，用药后无明显不良反应，用药期间监测各项指标，谷草转氨酶（AST）36.7 U·L－1、谷丙转氨酶（ALT）43.5 U·L－1；患者11月25日开始感到恶心并伴有干呕症状，随后于12月1日复查肝功能：AST 747.9 U·L－1↑、ALT 174.3 U·L－1↑，并伴左下腹疼痛，小便颜色加深；12月1日至12月7日患者自服护肝片（规格：0.35 g/片，黑龙江葵花药业，批号：201902004），每次4片 tid；为进一步治疗，于12月7日入院治疗。入院检查肝功能结果示：AST 566 U·L－1↑、ALT 231 U·L－1↑，结合病理检查结果，同时排除病毒性肝炎，综合近期抗肿瘤治疗前后肝功能异常情况和用药情况，推测可能为帕博利珠单抗导致的免疫性肝损伤，遂停用帕博利珠单抗，给予异甘草酸镁注射液、注射用谷胱甘肽进行护肝治疗，逐渐好转；后于12月9日更改化疗方案，给予紫杉醇（白蛋白结合型）200 mg＋卡铂500 mg＋贝伐珠单抗400 mg化疗后，未再出现肝功能损伤，无特殊不适，予以出院。2021年1月1日患者再次入院化疗，复查肝功能：AST 44 U·L－1，ALT 77 U·L－1，其血常规、凝血功能、生化八项等未见明显异常。

2 讨论

该患者既往无食物和药物的过敏史，同时排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、严重脂肪肝和酒精肝病史，在使用紫杉醇（白蛋白结合型）＋帕博利珠单抗治疗前肝功能无异常，首次输注紫杉醇（白蛋白结合型）＋帕博利珠单抗治疗4周期后，癌灶密度逐渐变淡，疗效较好。而第4次化疗结束一星期左右，患者开始出现恶心干呕等消化道症状，下腹伴疼痛，尿液颜色加深，复查实验室指标异常（AST、ALT均升高），腹部CT未见肝转移，排除其他肝损伤药物服用史。紫杉醇（白蛋白结合型）在临床应用不断增加，其主要不良反应是中性粒细胞减少、血小板减少、感觉神经病变、疲劳、腹泻，严重肝损伤的报告比较少见；结合病史及用药情况，推测该患者肝功能异常可能是帕博利珠单抗导致，予以停用，立即进行保肝治疗，肝功能逐渐好转，后续更改化疗方案后未再出现肝功能损伤，根据药品不良反应 Naranjo评分量表（见表1），对紫杉醇（白蛋白结合型）、帕博利珠单抗导致肝损伤的相关性进行评分，结果帕博利珠单抗评分为5分（很可能），紫杉醇（白蛋白结合型）评分为3分（可能）。患者此次肝功能异常很可能是帕博利珠单抗引起的。

表1 药品不良反应Naranjo评分量表 (分)

帕博利珠单抗是一种人源化抗程序性死亡受体 1（抗 PD-1）单克隆抗体，是ICIs的一种。ICIs是通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，增强T细胞的免疫应答来消除肿瘤[1]，常见irAEs累及消化道、肺、皮肤、内分泌等器官[2]。irAEs肝炎的诊断在临床上无特定的生物标志物，需排除其他慢性肝脏疾病病因[3]，且irAEs肝炎严重病例不多，发生率在2%～30%，可发生在首次用药后任何时间，常见在8～12周发生，一般表现是肝脏生化指标升高，如ALT、AST、胆红素（TBIL）等[4-6]；目前推测肝损伤是由于肝脏中活化的T细胞导致CD4细胞因子分泌和CD8细胞浸润组织引起的[7]。

对于抗肿瘤药物相关性肝损伤，首要治疗措施是及时停用可疑药物，再根据患者情况选择治疗药物。ICIs导致的肝损伤在临床治疗上需根据肝损伤不良反应分级水平来判断是否需要使用糖皮质激素以及使用的剂型和剂量[2]。参考美国国立癌症研究所常见不良反应术语评定标准（NCICTCAE）5.0版[8]中肝损伤分级，判断该患者为G3级水平的肝损伤；G3级或G4级需考虑永久性停药，治疗上选用静脉糖皮质激素，待肝功能损伤降至G2级水平时，可由静脉甲泼尼龙琥珀酸钠转换为口服泼尼松龙，待情况好转，约4周逐渐减停[9]。

本案例患者治疗上并未使用糖皮质激素，而是使用了抗炎药物异甘草酸镁注射液和解毒抗氧化药物注射用谷胱甘肽进行保肝治疗，效果良好；有回顾性研究[5，10-11]表明接受ICIs治疗致G3级肝损伤，接受与未接受糖皮质激素治疗患者的发病时间、胆红素、细胞溶血率及胆汁淤积率没有显著差异。因此，在使用ICIs所致的免疫性肝损伤，是否给予糖皮质激素治疗还需进一步论证，且目前并没有相关的临床试验提供治疗irAEs相关肝炎所需的糖皮质激素具体剂量，其治疗方案主要来自于其他irAEs的治疗方案和自身免疫性肝炎的治疗方案[12]。

3 小结

ICIs导致的不良反应，大部分是可逆的，只要及时进行针对性处理，即可恢复正常，但少数严重不良反应有致命危险。本案例是ICIs导致的G3级免疫性肝损伤，通过基础保肝治疗，得以好转；针对免疫介导的G3级肝损伤是否必须使用糖皮质激素进行治疗，还有待更多相关临床数据予以证实。因此早期识别、报告和治疗对ICIs不良反应管理十分重要，临床使用在治疗前与用药期间及治疗后，需遵循全程化评估与密切监测irAEs原则。