胰腺癌的药物再利用

骆鸿仪，江经纬（中国药科大学，新药筛选中心，江苏省药效研究与评价服务中心，南京 210009）

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一种高致命性的癌症，预计到2025年，胰腺癌将超过乳腺癌成为癌症死亡的第三大原因[1]。手术切除是治愈胰腺癌的唯一手段，但仅10%左右的病例能从中获益。对于转移性胰腺癌患者来说，化疗是常用的治疗手段，但化疗伴随着严重的不良反应。研发新药的成本巨大，需要历经数十年时间，耗费超十亿美元[2]。因此利用已确定适应证的药物用于抗肿瘤药物的研发在临床药理学中变得越来越重要。这些药物已经进行了安全性、毒性试验，不良反应较少，患者的预后期望得到改善，同时，它们能以较快的速度和较少的成本进入临床。随着人们对肿瘤分子发病机制了解的加深，以及生物信息技术的不断进步，药物再利用正被不断挖掘并广泛应用。本文就胰腺癌的潜在候选药物进行简要介绍。

1 胰腺癌的现状以及困境

胰腺癌是如今最常见的消化道肿瘤之一，发病率和病死率相近，是世界上恶性程度极高的肿瘤，主要类型为胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）[3]，因此，本文将以PDAC为对象进行介绍。

PDAC的发生涉及较多因素，其中遗传突变引起的PDAC病例占所有病例的10%，其余病例的发生主要与肥胖、糖尿病、饮食、酗酒、慢性胰腺炎等多种外在因素有关[4]。在分子机制方面，致癌KRAS突变、肿瘤抑制基因CDKN2A、TP53和Smad4的失活是主要原因[5]。手术是治愈PDAC的唯一手段，但胰腺位于机体解剖学深部而不易察觉其早期特征，当患者确诊时大多已处于癌症晚期且肿瘤细胞发生了转移，只有15%～20%的患者符合手术切除的条件[6]。即使进行外科切除，患者的长期生存仍不容乐观。对大部分的PDAC患者来说，化疗是其为数不多的选择。吉西他滨是PDAC一线化疗的基础，但易产生耐药性。近年来发展出了作为治疗转移性胰腺癌的金标准的联合方案（FOLFIRINOX）：5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂[7]，但伴随的不良反应也多。利用下一代测序（NGS）技术[8]可识别肿瘤中的异常突变，开发选择性针对这些异常突变靶点的药物。然而，尽管在多种肿瘤中显示出疗效，靶向疗法未能明显改善晚期PDAC的预后，这可能涉及到PDAC间质的复杂性和细胞群体的高度异质性[9]。此外，近年来免疫疗法被认为是治疗癌症的一种有希望的手段，已在多种癌症中显示出疗效，但是在大多数PDAC患者中并未表现出显著的临床活性，主要原因在于PDAC存在免疫异质性的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）以及异质致密基质，阻碍了效应免疫细胞的浸润[10]。

2 药物再利用及其优势

药物再利用是一种以现有已知适应证的药物为基础，寻找新的适应证的创新方式。被重新利用的药物有着大量的非临床和临床数据，相比于从头开发新药，可加快临床评估和批准的速度；并且，许多制药或生物公司建立了庞大的化合物库，囊括了大量的专利内或专利外的药物，使得候选药物具有广泛的可获得性；部分具有再利用潜力的药物已不受专利保护而存在着商业竞争情况，使药物的价格处于大多数患者能接受的较低水平。因此，药物再利用有希望打破当前药物开发困难的局面。

3 胰腺癌的药物再利用

目前，已经有许多研究人员试图评估再利用候选药物在胰腺癌中的作用和潜力。这些药物可针对胰腺癌的不同靶点或通过不同作用机制发挥抗肿瘤作用，如表1所示，本文将重点介绍以下药物的临床前研究，同时，使用ClinicalTrials.gov数据库搜索发布至2022年 2月 10日的相关药物在胰腺癌的临床试验。

表1 胰腺癌的非癌症重利用候选药物Tab 1 Repurposed non-cancer therapeutic drugs for pancreatic cancer

3.1 抗精神病药物

抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症、焦虑或抑郁等方面的精神疾病。除了传统适应证外，对于某些癌症，精神分裂症患者的癌症发病率低于一般人群[53]，这可能与抗精神病药物的使用有关。

在临床前研究中，多种抗精神病药物被证明具有抗胰腺癌活性。Jandaghi等[11]发现匹莫齐特可诱导PDAC细胞发生内质网应激和细胞周期阻滞，引起增殖和迁移的抑制，主要原因是匹莫齐特阻断了多巴胺受体D2（dopamine receptor D2，DRD2），而DRD2在PDAC中表达上调。作为另一种DRD2受体拮抗剂，氟哌啶醇显示出与匹莫齐特相同的抗肿瘤效果。在PDAC原位模型中，氟哌啶醇显著减少了肿瘤体积、肿瘤重量及其转移[11]。三氟拉嗪和五氟利多同样可诱导内质网应激，引起自噬介导的细胞凋亡[12-13]。Chien等[14]发现，在暴露于五氟利多的细胞中，细胞生长相关蛋白受到抑制，蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）的酶活性增加，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine-protein kinase，AKT）的磷酸化水平减少。目前，上述药物尚未在PDAC的临床试验中进行评估。

3.2 非甾体抗炎药

非甾体抗炎药主要用于治疗疼痛、发烧、关节炎等。长期使用非甾体抗炎药可能降低结直肠癌[54]、食管癌[55]、乳腺癌[56]和肺癌[57]的发病率。

阿司匹林作为一种传统的非甾体抗炎药，已被广泛应用于抗肿瘤研究。对12项涉及4748例胰腺癌病例研究的报道进行系统性回顾发现，阿司匹林的使用频率和持续时间可能对胰腺癌的发病率具有重要影响[58]。Ou等[15]将人胰腺癌细胞系Panc-1和Capan-1暴露于阿司匹林中，细胞增殖受到抑制的同时吉西他滨的抗存活作用显著加强，机制可能与抑制糖原合酶激酶3β（GSK-3β）有关。此外，阿司匹林通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路引起细胞凋亡[16-17]。体内实验证明阿司匹林通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的激活减少小鼠异种移植瘤的生长以及防止胰腺癌转基因模型小鼠胰腺癌的发生[18-19]，提示阿司匹林对PDAC有较强的化学预防作用。目前，一项前瞻性临床研究（NCT04245644）试图评估阿司匹林作为PDAC患者化学预防药物的可行性，但结果尚未发表。

除了阿司匹林之外，塞来昔布在PDAC中表现出临床前和临床活性。Li等[21]发现塞来昔布可减少细胞中过表达的成纤维细胞生长因子2（FGF-2）及其受体的表达，对抗FGF-2的促生长作用。塞来昔布下调异常激活的STAT3/NF-κB信号通路，抑制细胞的增殖、迁移和侵袭[22-23]。Qorri等[20]首次证明了阿司匹林和塞来昔布治疗胰腺癌的新机制，即通过特异性抑制哺乳动物神经氨酸酶-1（neu-1）发挥抗肿瘤活性。然而，在Ⅱ期临床试验中，两项临床试验出现了不一致的疗效。一项临床试验（NCT00068432）显示，吉西他滨和塞来昔布的组合是有临床益处的[59]。另一项临床试验（NCT00176813）结果则显示，将塞来昔布添加到常规化疗药物的组合中并未增加晚期胰腺癌患者化疗的疗效，或许可以考虑将塞来昔布与新型靶向药物组合进行评估[60]。Ⅲ期临床试验（NCT00486460）中，吉西他滨、姜黄素联合塞来昔布正在晚期或无法进行手术的胰腺癌患者中进行评估。

3.3 口服降糖药物

二甲双胍是一种亲脂性双胍类药物，抑制肝脏糖异生并改善外周葡萄糖的利用，其具有安全性、有效性和耐受性，已成为目前广泛应用的口服降糖药物之一，被公认为2型糖尿病患者控制血糖的一线药物。除了降糖作用外，二甲双胍已在多种肿瘤中被证明具有抗肿瘤活性。二甲双胍发挥抗肿瘤作用的机制包括抑制哺乳动物雷帕霉素靶标复合物（mTORC）、激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、抑制活性氧的生成、降低血清胰岛素的水平、下调线粒体内糖异生等。有关PDAC的临床前研究发现，二甲双胍通过上调miR-663的表达、抑制促纤维增生反应和PI3K/AKT/mTOR信号通路增强吉西他滨的体内外抗肿瘤活性[24-26]，表现出协同效应。此外，二甲双胍激活STING/IRF3/IFN-β通路，促进TME中T细胞的浸润，抑制肿瘤的生长[27]。Li等[61]的病例对照研究显示，与未服用二甲双胍的患者相比，使用二甲双胍的糖尿病患者患胰腺癌的风险显著降低。但是Ⅱ期临床试验（NCT01210911）表明，常规抗糖尿病剂量的二甲双胍不能改善接受吉西他滨和厄洛替尼治疗的晚期胰腺癌患者的预后[62]。临床试验（NCT01167738）结果也表明，使用糖尿病常规剂量的二甲双胍不能改善接受标准全身治疗的转移性胰腺癌患者的预后[63]，但仍不能否定二甲双胍在胰腺癌治疗中的作用，应进一步改善肿瘤组织中二甲双胍的浓度以及肿瘤的氧化磷酸化系统，优化患者的治疗效果。

噻唑烷二酮类（TZD）是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的合成配体，如吡格列酮和罗格列酮，它们是一类新的口服抗糖尿病药物，可减轻与人类肥胖、高血压和葡萄糖耐量降低相关的胰岛素抵抗。已经发现TZD对PDAC具有抑增殖和抗侵袭作用[28-29]，机制涉及白细胞介素8（IL-8）和环氧合酶2（COX-2）的表达以及基质金属蛋白酶和纤溶酶原激活系统。正在进行的Ⅱ期临床试验（NCT01838317），在胰腺癌的标准化疗中加入吡格列酮，试图评估其是否影响肿瘤的大小、体重增加以及生活质量等，目前结果尚未发表。

3.4 抗真菌类药物

伊曲康唑是美国食品药品监督管理局批准的传统抗真菌药物，通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶降低麦角甾醇的合成，破坏真菌膜。伊曲康唑的抗肿瘤机制主要涉及逆转P-糖蛋白介导的肿瘤细胞化疗耐药、抑制血管生成、诱导自噬以及抑制Hedgehog通路等。

2015年，一项回顾性研究发现，一名被认为是不可切除的发展为Ⅲ期的胰腺癌患者接受了9个月的伊曲康唑治疗后，胰腺肿瘤可被切除并在几年里没有出现胰腺癌转移或复发[64]；同年，通过回顾接受一线或二线化疗，随后进行伊曲康唑治疗的胰腺癌患者病历发现，伊曲康唑联合化疗有望改善患者的总生存期[65]。临床前研究显示伊曲康唑通过使线粒体膜去极化和生成活性氧诱导细胞凋亡[30]。伊曲康唑还可通过抑制PDAC中的上皮-间质转化（EMT）和TGF-β/Smad2/3信号传导过程，抑制细胞的迁移和侵袭[31]。

3.5 抗菌药物

已经有多种具有抗肿瘤活性的抗菌药物被注册为抗肿瘤治疗药物，如放线菌素、博来霉素和丝裂霉素等。目前又发现了新的具有抗肿瘤活性的抗菌药物，如莫能菌素、多西环素和沙利霉素等。Wang等[32]证明莫能菌素抑制细胞增殖和迁移并诱导对吉西他滨耐药的人PDAC细胞死亡，与吉西他滨或厄洛替尼联用发挥协同作用，机制是抑制E2F/DP1、STAT1/2、NF-κB、AP-1和ELK-1/SPF通路以及EGFR和RAF等的表达。多西环素可诱导细胞凋亡[33-34]，增强吉西他滨和5-氟尿嘧啶的活性[35-36]，抑制PDAC的癌症干细胞样特性和胰腺癌的生长[36]。沙利霉素通过抑制多药耐药，调节AKT、Hedgehog和Notch信号通路参与癌症进展，同样可以增强PDAC中化疗药物的活性[37]，此外，值得注意的是，自噬抑制剂使PDAC细胞对沙利霉素更敏感[66]。综上，这三种药物均在临床前研究中显示出了与其他化疗药物联用治疗PDAC患者的潜力。目前已有临床试验（NCT02775695）将多西环素添加到常规化疗药物的组合中，评估其对可切除PDAC患者癌症干细胞的临床疗效。

3.6 他汀类药物

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的竞争性抑制剂，常用作降脂药物，其通过降低胆固醇的从头合成和诱导低密度脂蛋白受体表达的变化降低血浆胆固醇的水平。除了降脂、调节免疫的作用外，他汀类药物可能因改变血管生成、抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡而具有抗肿瘤活性。

体外研究表明，高浓度的他汀类药物诱导PDAC细胞系的生长抑制，且细胞周期和DNA复制信号通路中的基因表达均有所减少[67]。他汀类药物通过抑制表皮生长因子（EGF）诱导的RhoA易位减少细胞的侵袭[38]，与其他药物联用显示出增强的抗肿瘤效果，如阿托伐他汀、塞来昔布和替比法尼联合使用强烈诱导细胞凋亡和抑制体内肿瘤的生长[39]，并在一定程度上抑制胰腺癌的癌症干细胞[40]。Chen等[41]证明了匹伐他汀和吉西他滨的组合通过诱导凋亡和坏死引起细胞死亡。2015年，一项临床病例对照研究显示，他汀类药物的使用与胰腺癌的发病率存在负相关[68]。但在Ⅱ期临床试验（NCT00944463）中，晚期胰腺癌患者使用吉西他滨及辛伐他汀未获得临床益处[69]。前瞻性临床试验（NCT04245644）则正在评估他汀类药物与其他药物组合对PDAC患者总生存率的影响，结果尚未发布。

3.7 苯并咪唑类驱虫药

基于苯并咪唑的化合物是广泛使用的驱虫药物，对哺乳动物毒性低而对多种蠕虫有效。常见的苯并咪唑类药物包括阿苯达唑、甲苯咪唑、帕苯达唑和氟苯达唑等。这些药物广泛应用于人类和动物，作为肠道寄生虫安全有效的治疗方法之一。

多项研究表明，苯并咪唑类驱虫药在卵巢癌[70]、前列腺癌[71]、乳腺癌[72]等疾病中具有活性。Florio等[42]首次提供帕苯达唑作为单一药物或与吉西他滨联合使用治疗PDAC的证据，机制涉及DNA损伤、微观组织改变和细胞周期阻滞等。此外，将6种苯并咪唑类药物暴露于包括胰腺癌细胞株在内的几种肿瘤细胞中，IC50值范围为0.01～3.26 μmol·L－1，对AsPC-1、BxPC-3细胞的抑制率在72%～92%[73]。此外Chen等[43]除了证明阿苯达唑可抑制体外二维和三维模型中细胞的迁移，还发现其可减少体内肿瘤的生长。目前，尚需要临床试验进一步探究这些药物的临床活性。

3.8 其他

芬地林是一种钙通道阻滞剂，主要应用于抗心绞痛。在胰腺癌中，抑制钙的内流可能阻止肿瘤的生长[74]。研究人员发现芬地林显示出与阻断钙通道无关的抑癌活性，即芬地林诱导K-Ras的错误定位从而抑制Raf-MAPK 和 PI3K-AKT 信号传导[44]，或许可考虑将芬地林作为抗Ras治疗剂应用。此外，芬地林显示出化学增敏作用，除了影响AKT和ERK的激活，还干扰PDAC中c-Myc和CD44基因的表达，提示芬地林的使用可提高PDAC化疗药物的疗效[45]。

巴多昔芬是一种选择性雌激素调节剂，通常用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症。IL-6/GP130/STAT3信号通路在许多癌症中被频繁激活，在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。巴多昔芬是一种新型的糖蛋白130（GP130）抑制剂，抑制白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素11（IL-11）介导的GP130/STAT3信号通路[46-47]。一项前瞻性临床试验（NCT04812808）试图评估除化疗外巴多昔芬治疗前后转移性PDAC患者转移活检的GP130/STAT3的通路情况，结果尚未发表。

由于需要快速增殖，肿瘤细胞对铁的需求量很高，抑制其对铁的吸收成为一种新的治疗策略。作为一种新型的口服铁螯合剂，地拉罗司具有治疗PDAC的潜力，其通过阻滞细胞周期、诱导凋亡[48]以及抑制Rac1和Cdc42的表达[49]引起PDAC细胞增殖和迁移的抑制。此外，地拉罗司与吉西他滨联用通过抑制核糖核苷还原酶（ribonucleoside reductase，RR）显示出明显的抗肿瘤活性[50]，说明地拉罗司和吉西他滨的组合在临床治疗中可能有良好的疗效。

氯喹和羟氯喹是4-氨基喹啉化合物，主要用于治疗疟疾、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。由于自噬的发生，PDAC对化疗药物具有高度抗性，氯喹和羟氯喹作为一种自噬抑制剂，已在多个临床前研究中显示出增强化疗药物疗效的作用[51-52]。因此，已经进行临床试验评估氯喹或羟氯喹与标准化疗药物组合的疗效。Ⅰ期临床试验（NCT01777477）[75]表明，氯喹与吉西他滨的组合在治疗转移性或不可切除胰腺癌患者中具有良好的耐受性，临床显示出良好效果。其他几项临床试验（NCT04524702、NCT04669197、NCT01494155）正在进行，结果尚未发布。

4 药物再利用的挑战与建议

目前而言，多种药物已经被重新利用以应对多种疾病，药物再利用取得了令人瞩目的成功，但是这些成功并不能掩盖某些药物再利用过程中的障碍。研究药物再利用项目（REDO）所列的72种药物中的190项注册临床试验中，95%由大学、医院、研究机构或非营利组织赞助，3%由中小型制药公司赞助，2%由政府赞助，仅仅只有1%由大型制药公司赞助[76]，说明药物再利用方面还亟需大量资金的投入。此外，如果药物新的适应证是未被报道的，则可以对此申请专利保护该药物再利用的医疗用途。然而，许多潜在的药物再利用已经在文献中被报道，不具备新颖性和创新性，对专利的申请造成了障碍。与此同时，在再利用药物的注册、报销和普遍实施等方面也存在着困难。目前的监管框架对于非营利性、学术界或公众参与药物再利用的研究开发考虑甚少，这些非营利性组织缺少再利用药物的注册、报销等档案所需具备的相关法律经验和财政资源[77]。

因此，需要加强学术界、生物技术公司、机构和行业之间的协作，促进医药界各团体、组织和企业的合作与交流，充分利用大型制药公司的资金、筛查技术和化合物库以及生物技术公司和学者在疾病生物学领域的宝贵知识和经验，扩大药物再利用的开发与应用。此外，需要根据情况的不同，建立相关机制，实施不同的财政激励措施，包括为新的适应证授予数据排他性和市场保护，大幅降低创新费用和成本[78]。

5 结语与展望

PDAC是一种难治性的恶性癌症，临床上有效的药物并不多，且新药开发成本较高但成功率低。与之相比，药物再利用可以削减研究费用和整体开发时间，成为一种有前途的将有效药物快速带入临床的方法。本文描述了几种目前正在进行研究的药物，它们通过各种不同机制显示出对胰腺癌的抗肿瘤活性，而且大多数药物不是针对某一种分子的特异性靶向药物。对于具有高度异质性的胰腺癌来说，这种方法具有巨大的潜力。此外，为了增加药物再利用筛选中鉴定的药物应用于临床的机会，减少或延迟肿瘤耐药性的发展，可考虑药物联合治疗。与已知的抗肿瘤药物或具有不同作用机制的再利用药物联合治疗可能比单一疗法更有效。当然，从药物再利用筛选中发现的非癌症候选药物的分子作用机制往往不够详尽，还需要更多的相关研究才能将其带入临床。